Признаки и симптомы

Хотя симптомы болезни Фабри обычно проявляются в детском возрасте, они могут оставаться нераспознанными долгое время, когда поражение органов уже начинает носить более выраженный характер. Ранняя диагностика имеет особое значение при болезни Фабри, поскольку чем раньше установлен диагноз и начата соответствующая терапия, тем больше шансов предотвратить развитие жизнеугрожающих последствий заболевания.

В этом разделе вы узнаете о клинических синдромах, наличие которых может свидетельствовать о болезни Фабри, включая:

Ангиокератомы

Наиболее узнаваемым клиническим признаком болезни Фабри являются ангиокератомы. Это темно-красные или фиолетовые образования кожи (размером от одного до нескольких миллиметров в диаметре) не исчезающие при надавливании и обычно располагающиеся на ягодицах, в области паха, пупка и верхней поверхности бедра. Ангиокератомы обычно появляются в подростковом или юношеском возрасте и могут становиться более крупными и более многочисленными с возрастом. Ангиокератомы встречаются почти у всех мужских гемизигот и примерно у 30% гетерозиготных женщин.

Ангиокератомы

Сердечная патология

Сердечная патология при болезни Фабри значительно варьирует, но, как и большинство проявлений заболевания, прогноз усугубляется с возрастом. Структурные изменения могут не отличаться выраженной дисфункцией, а могут служить и маркерами прогрессирования заболевания.

Сердечные проявления

Общие симптомы и клинические проявления включают:

  • гипертрофию левого желудочка;
  • пороки клапанов (особенно пролапс митрального клапана иногда с регургитацией);
  • ишемическую болезнь сердца в раннем возрасте;
  • стенокардию;
  • инфаркт миокарда;
  • нарушение внутренней проводимости;
  • аритмии;
  • хроническую сердечную недостаточность.
Результаты ЭКГ и эхокардиографии
Характерные электрокардиографические данные свидетельствуют о нарушении АВ проводимости (укорочение интервалов P-R или АВ блокада), признаки левожелудочковой гипертрофии, и аномалии реполяризации (изменения волны ST-T). Также могут отмечаться наджелудочковые аритмии.

Эхокардиографические данные могут включать дилатацию корня аорты, гипертрофию желудочков и клапанные пороки (особенно митрального клапана).
Левожелудочковая гипертрофия
Прогрессирование накопления GL-3 в кардиомиоцитах может привести к значительному увеличению размеров сердца, преимущественно левого желудочка. Основными определяющими факторами массы левого желудочка, по-видимому, являются возраст и активность α-галактозидазы А (А-GAL).

Пациент с болезнью Фабри. Возраст 50 лет. Срез сердца (Сильно гипертрофированный миокард)

К ардиальный вариант болезни Фабри

Атипичные варианты болезни Фабри характерны для пациентов, у которых есть остаточные уровни α-галактозидазы А (α-GAL). В этом случае могут проявляться лишь некоторые симптомы заболевания. Часто у этих пациентов поражается только одна система органов. Сердечный вариант болезни Фабри является наиболее узнаваемым и изученным из данных подтипов. В сердечном варианте заболевание обычно манифестирует позже, а системное поражение ограничивается сердцем. Как правило, эндотелий сосудов не затрагивается.

Исследование, проведенное в Японии, показывает, что сердечный вариант болезни Фабри может быть недооценен. У 3% (n=230) случайно выбранных мужчин с гипертрофией левого желудочка была обнаружена низкая активность α-галактозидазы A (α-GAL) (4-14% от нормы). Ни у одного из этих мужчин не было признаков и симптомов, считающихся типичными для болезни Фабри, таких как ангиокератомы, акропарестезии, помутнение роговицы или гипогидроз. Дополнительное исследование 79 мужчин с поздней гипертрофической кардиомиопатией выявило у 6,3% гемизигот низкий уровень α-галактозидазы A (α-GAL).

Гастроэнтерологические симптомы

Предполагается, что гастроэнтерологические симптомы обусловлены отложением гликосфинголипидов в брыжеечных сосудах и вегетативных ганглиях. Гистологические и рентгенологические аномалии желудочно-кишечного тракта, а также аномальное опорожнение желудка были подтверждены у пациентов с симптомами.

Приблизительно у двух третей больных мужчин и у около половины женщин с проявляющимися симптомами могут быть проблемы с желудочно-кишечным трактом, связанные с болезнью Фабри. Гастроэнтерологические проявления включают:

Непереносимость жары и холода

Нарушение температурной чувствительности характерно для болезни Фабри, что по-видимому, является результатом отложения липидов на стенках небольших сосудов, в периневральных клетках и немиелинизированных или миелинизированных нервных клетках, приводящих к нейропатии малых волокон. Гипогидроз и ангидроз также могут способствовать непереносимости тепла.

Гипогидроз или ангидроз

Сниженное потоотделение, гипогидроз или ангидроз, как правило, проявляется в детском или подростковом возрасте, и связано это с избирательным поражением периферических нервов или внутрицитоплазматическими отложениям липидов в мелких кровеносных сосудах, окружающих потовые железы. Это может привести к сухости кожи, а также к перегреванию и непереносимости физических нагрузок. Примерно у 40% пациентов с болезнью Фабри слюноотделение и слезоотделение также может быть уменьшено.

Неврологические поражения

Поражения центральной и периферической нервной системы характерны для болезни Фабри. В то время как первые проявляются обычно в более позднем возрасте (30-40-50 лет), последние являются одним из самых ранних симптомов болезни и манифестируют обычно в детском или подростковом периоде.

Цереброваскулярные нарушения:
Исследования выявили цереброваскулярные нарушения, связанные с болезнью Фабри, включая: ранний инсульт, тромбозы, транзиторные ишемические атаки, гемипарезы, вестибулярное головокружение/пространственную дезориентацию, двоение в глазах, судороги, лабиринтные нарушения, мозговые кровоизлияния, дизартрию, нистагм, тошноту/рвоту, головную боль, гемиатаксию, деменцию, нарушение координации походки.

Отложение GL-3 в сосудистом эндотелии.

Частота инсультов:
В ретроспективном исследовании у 8 из 33 пациентов (24%) были выявлены ишемические инсульты. По результатам МРТ, церебральная васкулопатия была выявлена у 50 пациентов с болезнью Фабри, в возрасте от 6 до 63 лет (средний возраст 33 года). Самому молодому пациенту с поражением головного мозга было 27 лет. По результатам МРТ, средний возраст развития поражения белого вещества головного мозга составил 43 года и 41 год для серого вещества головного мозга. Все пациенты старше 54 лет имели цереброваскулярные нарушения.
Причины инсультов:
Тромбоз мелких артерий головного мозга, вследствие отложения GL-3 в эндотелии, является причиной раннего ишемического инсульта у пациентов с болезнью Фабри. Тромбообразование может усиливаться при болезни Фабри из-за адгезии нейтрофилов и моноцитов на эндотелий. Гипертензия, связанная с почечной дисфункцией, может увеличивать риск геморрагического инсульта.
Повреждение периферических нервов:
Дегенерация малых миелинизированных и немиелинизированных нервных волокон при болезни Фабри, может быть причиной как болей, так и гипогидроза. Потеря чувствительности в малых периферических нейронах дорсальных корешковых ганглиев и дисфункция мелких волокон может быть причиной боли и нарушения температурной чувствительности.

Болевой синдром

Типично 2 типа боли при болезни Фабри: акропарастезия и болевые кризы Фабри.

Акропарастезия:
Интермиттирующие акропарастезии при болезни Фабри характеризуется ноющей, покалывающей и жгучей болью в ногах и руках. Встречаются у большинства гемизигот и менее чем у 10% гетерозигот. Обычно эта боль начинается в детском возрасте.

Накопление GL-3 в стенках кровеносных сосудов кожи приводит к дегенерации нервных волокон. Считается, что акропарастезия является следствием поражения мелких миелинизированных и немиелинизированных волокон и/или потери чувствительности в малых периферических нейронах дорсальных корешковых ганглиев и дисфункция мелких волокон.

Болевые кризы Фабри:
Характеризуются эпизодами острой, мучительной боли в конечностях, сохраняющейся от нескольких минут до нескольких дней. Вероятно, для 90% гемизиготных мужчин этот симптом является первой причиной обращения за врачебной помощью.
Провоцирующими факторами для кризов могут быть: болезнь, физические упражнения, усталость, стрессы или изменение погоды. Так как боль при кризах обычно сопровождается лихорадкой и повышением СОЭ, она может быть ошибочно диагностирована как боль ревматического происхождения. В некоторых случаях болевой криз Фабри может проявиться острой болью в животе, что может быть ошибочно диагностировано как острый аппендицит или почечная колика.
Во взрослом возрасте многие пациенты считают, что частота болевых кризов Фабри становится реже или вовсе исчезает, другие считают, что они становятся более частыми, а боли при них более интенсивными.

Офтальмологическая патология

Отложение липидов в структурах глаз обычно не влияет на зрение и является патогномоничным у пациентов с болезнью Фабри. Результатом отложения могут быть: сосудистые поражения, помутнение хрусталика и характерное помутнение роговицы.

Помутнение роговицы:
Среди всех гемизигот и у значительной доли гетерозигот (приблизительно у 70%) обнаруживается характерное помутнение роговицы, начинающееся с диффузного помутнения и продолжающееся характерным «завитым» или «спицеобразным» рисунком. Это явление можно визуализировать путем биомикроскопии. Помутнение роговицы, как правило, не приводит к ухудшению зрения.

Помутнение роговицы при болезни Фабри

Помутнение хрусталика:
У пациентов с болезнью Фабри можно выделить 2 вида помутнения хрусталика: передние капсулярные отложения (иногда распределены в виде пропеллера) и беловатые, зернисто-ступенчатые отложения на задней части хрусталика (так называемая катаракта Фабри). Катаракта Фабри наблюдается чаще чем капсулярные отложения, они могут быть визуализированы с помощью ретроиллюминации.
Сосудистые поражения:
Конъюнктивальные и сосудистые поражения сетчатки являются типичными при болезни Фабри.

Поражение конъюнктивы при болезни Фабри

Почечная манифестация

Прогрессирование отложения гликосфинголипидов (в основном GL-3) может привести к необратимым и жизнеугрожающим клиническим осложнениям в почках. У пациентов с болезнью Фабри может развиться протеинурия, которая прогрессирует до изостенурии и изменений канальцевой ​​реабсорбции, секреции и экскреции.

Результаты исследования общего анализа мочи:
Начиная с детства, общий анализ мочи характеризуется: микроальбуминурией или протеинурией, гематурией и липидурией. Поляризационная микроскопия свободной мочи или мочевого осадка обнаруживает липидные глобулы с характерными «мальтийскими крестами».
Результаты биопсии почек:
В то время как отложения GL-3 в основном встречаются в лизосомах сосудистого эндотелия, исследования почечной биопсии молодых гемизигот показывают диффузное накопление липидов во всех клубочковых, сосудистых и интерстициальных клетках, а также канальцевое поражение главным образом в дистальные извитых канальцах и петле Генле.

Световая микроскопия почечного капиллярного эндотелия. Стрелки указывают на отложение GL-3.

Световая микроскопия показывает атрофические и гиалинизированные клубочки, характерные для терминальной стадии почечной недостаточности у пациента с болезнью Фабри.

Терминальная стадия хронической почечной недостаточности:
Почечные поражения говорят о конечной стадии болезни Фабри и являются наиболее частой причиной летального исхода у гемизиготных пациентов. Азотемия обычно возникает у пациентов к третьему - пятому десятилетию жизни, хотя почечная недостаточность может также обнаруживаться у пациентов в возрасте 16 лет.

Патологоанатомическое исследование почки пациента с терминальной стадией хронической почечной недостаточности.

Литература

  • 1.

    Meikle PJ, JJ Hopwood, AE Clague, WF Carey. Prevalence of lysosomal storage disorders. Jama. 1999;281:249-254.

  • 2.

    Desnick RJ, YA Ioannou, CM Eng. α-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw Hill, 2001: 3733-3774.

  • 3.

    Shelley ED, WB Shelley, TW Kurczynski. Painful fingers, heat intolerance, and telangiectases of the ear: easily ignored childhood signs of Fabry disease. Pediatr Dermatol. 1995;12:215-219.

  • 4.

    Dawson G, CC Sweeley. In vivo studies on glycosphingolipid metabolism in porcine blood. J Biol Chem. 1970;245:410-416.

  • 5.

    Morgan SH, MA Crawfurd. Anderson-Fabry disease. Bmj. 1988;297:872-873.

  • 6.

    Colombi A, A Kostyal, R Bracher, et al. Angiokeratoma corporis diffusum--Fabry's disease. Helv Med Acta. 1967;34:67-83.

  • 7.

    Gupta S, M Ries, S Kotsopoulos, R Schiffmann. The relationship of vascular glycolipid storage to clinical manifestations of Fabry disease: a cross-sectional study of a large cohort of clinically affected heterozygous women. Medicine (Baltimore). 2005;84:261-268.

  • 8.

    Chimineti C, Ricci R, Pieroni M, Natale L, Russo MA, Frustaci A. Cardiac variant of Fabry's disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy. Cardiologia. 1999;44:469-473.

  • 9.

    von Scheidt W, CM Eng, TF Fitzmaurice, et al. An atypical variant of Fabry's disease with manifestations confined to the myocardium. N Engl J Med. 1991;324:395-399.

  • 10.

    Nakao S, T Takenaka, M Maeda, et al. An atypical variant of Fabry's disease in men with left ventricular hypertrophy. N Engl J Med. 1995;333:288-293.

  • 11.

    Yoshitama T, S Nakao, T Takenaka, et al. Molecular genetic, biochemical, and clinical studies in three families with cardiac Fabry's disease. Am J Cardiol. 2001;87:71-75.

  • 12.

    Nagao Y, H Nakashima, Y Fukuhara, et al. Hypertrophic cardiomyopathy in late-onset variant of Fabry disease with high residual activity of α-galactosidase A. Clin Genet. 1991;39:233-237.

  • 13.

    Spada M, Pagliardini S et al. High incidence of later-onset fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet. 2006; №79: с.31-40.

  • 14.

    Hwu WL, Chien YH et al. Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later-onset GLA mutation c.936+919G > A (IVS4+919G > A). Hum Mutat. 2009; №30: с.1397-1405