От опытов на себе до «рандомизированных контролируемых двойных слепых». Продолжение

В предыдущей части статьи вы узнали о первых исследованиях вреда кофе при шведском королевском дворе, благородных экспериментах врачей на себе — вплоть до наших дней — и неблагородных медицинских экспериментах на ничего не подозревающих пациентах.

Продолжаем рассказывать о том, что предшествовало формированию современных правил и видов клинических исследований (КИ), какие случаи заставляют пересматривать регламенты сегодня и какие этические вопросы подняла пандемия COVID-19.

Эксперименты нацистов: антимедицина

Рассказ о медицинских экспериментах с участием людей будет неполным, если не упомянуть самую темную страницу в истории медицины, послужившую толчком к строгому регулированию клинических исследований. Речь об экспериментах над людьми, поставленных нацистами во время Второй мировой войны: так называемые доктора исследовали пределы человеческой выносливости, способы лечения химических ожогов, ставили гормональные опыты и чудовищные эксперименты над близнецами. Перечислять все — не задача этой статьи. Достаточно сказать, что даже исследования трупов, к концу XIX века легализованные в некоторых странах Европы, врачи вермахта умудрились превратить в чудовищное преступление. Доходило до того, что анатомы сами диктовали палачам условия казни политзаключенных, на чьих трупах потом проводили исследования. Так, в 1942 году профессору Герману Стеве не понравился перенос экзекуций на вечер, и он обязал тюремное начальство проводить казни по утрам, чтобы можно было забирать «материал» в тот же день¹.

Недалеко от них ушли японские ученые. Так, сотрудники отряда 731 практиковали вскрытия на живых людях, проводили испытания препаратов и бактериологического оружия на пленных и членах их семей и изучали пределы выносливости человека. Подопытных они называли «бревнами» и никогда не выпускали из лабораторий живыми².

Эти факты ужаснули мировое сообщество и послужили катализатором формирования надгосударственного, международного контроля медико-биологических испытаний на людях. Так, наконец, появился Нюрнбергский кодекс (1947 г.), установивший обязательные принципы медицинского эксперимента с участием человека³:

1. Нужно получить добровольное согласие испытуемого на эксперимент и подробно ознакомить его с сутью исследования, его целью и рисками.
2. Эксперименты над людьми могут проводиться только после экспериментов над животными.
3. Только значимые для человечества медицинские проблемы могут служить поводом для экспериментов. Если есть возможность изучить естественные процессы, не воспроизводя их искусственно, опыты над людьми не ставят.
4. Испытуемые могут в любой момент отказаться от исследования, не объясняя причин и без последствий для себя.
5. Эксперимент останавливают, если возникает риск инвалидизации или смерти участника.

В наши дни любой медико-биологический эксперимент должен получить оценку биоэтического комитета⁴. Работают положения Хельсинской декларации, которая считается наследницей Нюрнбергского кодекса (последнее обновление — 2013 г.). Во главу угла она ставит информированное согласие, которое должно быть подписано, даже если пациент не знает, с каким препаратом или вакциной будет взаимодействовать. Также права испытуемых оговаривают Конвенция о защите прав и достоинства человека в связи с применением достижений биологии и медицины, подписанная 35 странами (Конвенция Овьедо)⁴, Европейская конвенция по правам человека⁵ и др.

Но, как показала история, к доводам этики прислушались далеко не все. Уже в 1948 году разгорелся скандал, связанный с исследованиями сифилиса и гонореи в Гватемале. С разрешения правительства и без ведома самих подопытных в стране были заражены 1500 человек, из которых 83 скончались. Делалось это для исследования действия пенициллина. На протяжении всего XX века опыты на людях продолжались в США, ЮАР, Северной Корее и других странах мира⁶.

Если это кажется вам давней историей, то напомним, что, к примеру, в 2016 году румынская прокуратура возбудила уголовное дело о незаконных клинических испытаниях, которые проводились в психиатрических клиниках⁷. Порядка 50 врачей-психиатров оказались замешаны в этом скандале.

Ковидные сомнения

Эпидемия COVID-19 оживила дискуссии вокруг КИ на людях: насколько этично подвергать риску добровольцев ради спасения всего мира, и спасения ли?

Так, в 2021 году американский биоэтик Дэниэл Салмэси (Daniel P. Sulmasy) в одной из своих статей размышлял об этических вопросах при испытании вакцин от COVID-19. «Цель не всегда оправдывает средства, — пишет он. — Этические принципы важно ставить на первое место, чтобы на них можно было опереться, особенно в экстренных обстоятельствах. Мы должны избегать наделения исключительным статусом ситуации пандемии»⁸.

У исследователя возникли вопросы:

1. Важность и исключительность исследования можно поставить под сомнение, считает он, ведь в мире уже есть надежные и безопасные вакцины от коронавируса.
2. Вакцину испытывают на молодых и здоровых людях, так что ее эффект не получится экстраполировать целиком на группу высокого риска — пожилых людей, людей с хроническими заболеваниями.
3. Вакцинация — не единственный способ победить коронавирусную инфекцию нового типа. Ее можно лечить, в отличие, например, от бешенства, когда другого способа предотвратить смерть, кроме вакцинации, просто не существует.

Анализируя условия экспериментов, ученый отметил подозрительно большие суммы компенсации (манипуляция, рассчитанная на малообеспеченные слои населения), неизвестные долгосрочные риски, наличие альтернатив в борьбе с коронавирусом (другие, уже проверенные вакцины), отсутствие экстренной терапии (rescue therapy), т. е. проверенного алгоритма лечения в случае тяжелых осложнений. Вместе с этим Салмэси надеется, что в дальнейшем будут созданы лучшие условия, оправдывающие испытания вакцин от новой коронавирусной инфекции.

Рождение правил

Этическая составляющая КИ неотделима от строгого алгоритма их проведения. К четкому дизайну КИ, понятию об уровне доказательности и «золотому стандарту» исследований мировая наука пришла в XX веке.

Первым слепым рандомизированным исследованием считается эксперимент американского врача и ученого Джеймса Амберсона по лечению туберкулеза. В 1931 году профессор привлек к исследованию 24 пациентов, разделив их на две равные группы с помощью подбрасывания монетки. Первая получала инъекции распространенного в то время лекарства— препарата золота (санокризин), а вторая — плацебо (инъекции физраствора). Ни пациенты, ни исследователи до конца эксперимента не знали, какая группа что получила. В итоге выяснилось, что препарат золота неэффективен и небезопасен⁹.

Первое многоцентровое исследование родом из Великобритании: в 1948 году ученые взялись проверить свойства стрептомицина. В эксперименте участвовали 107 пациентов из 7 клиник. Одна группа подопытных получала стрептомицин, другая просто соблюдала постельный режим. После полугода наблюдений выяснилось, что пациенты из первой группы чувствовали себя намного лучше, чем пациенты из второй⁹.

Понадобилось еще более полувека, чтобы были сформулированы современные стандарты клинических исследований с участием людей. К сожалению, этому предшествовал ряд масштабных трагедий.

Как, например, печально известная история немецкого успокоительного препарата талидомида, поступившего в продажу в 1957 году⁹. На протяжении 6 лет он продавался под разными наименованиями в 46 странах и позиционировался как совершенно безопасное средство, не имеющее побочных эффектов. Отдельные свидетельства о развитии невритов на фоне приема препарата исследователи замалчивали. На это и на другие нестыковки обратила внимание Френсис Кэли, сотрудница американского Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (The Food and Drug Administration, FDA). Благодаря ее упорству, а также исследованиям двух других ученых — профессора В. Ленца (W. Lenz) из Германии и доктора Макбрайда (McBride) из Австралии — удалось выявить тератогенный эффект препарата и добиться его отзыва с рынков. Но к тому моменту ущерб был колоссальным: порядка 12000 детей родились с врожденными уродствами, 40% из них умерли, не дожив до годовалого возраста.

В начале 1990-х годов проводилось несколько международных конференций для выработки общих требований к КИ. Так, 1 мая 1996 года появился единый документ — Руководство по надлежащей клинической практике, International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP), выработанное совместными международными усилиями.

Сегодня в некоторых странах только начинает формироваться государственное законодательство в области контроля за клиническими исследованиями.

Региональные стандарты дополняются и по сей день. Совсем недавно, в 2016 году, гибель участника 1-й фазы испытания психотропного препарата во Франции заставила Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) задуматься о пересмотре регламентирующих документов¹⁰. Так, эксперты решили, что исследовали должны были выждать дольше, чем 10 минут, прежде чем давать препарат следующему испытуемому. В результате пострадало шесть человек, прежде чем эксперимент остановили. Один из них не вышел из комы.

И по сей день находятся люди, которым по-прежнему закон не писан. Так, начатая в 2015 году проверка качества клинических испытаний в Китае привела к тому, что 81% экспериментов признали некачественными: то пытались скрыть побочные эффекты, то подгоняли данные под нужный результат¹¹. А в 2014 году регуляторы во Франции, Германии, Бельгии и Люксембурге приостановили продажу лекарственных препаратов, прошедших проверку индийской компанией GVK Biosciences, из-за сомнений в качестве КИ¹².

Сегодня в мире проводится порядка 422 тысяч клинических исследований. Несмотря на долгую историю их развития, это по-прежнему живая материя. Так в 2000-е годы появился новый вид исследований — исследования рутинной практики, и работа по их регламентации и этической оценке в самом разгаре. А как изменится этика КИ, например, после призыва ВОЗ не ограничиваться понятиями двух гендеров¹³, остается только гадать. Одно, пожалуй, неизменно: всегда будут добросовестные служители науки и те, кто за ее счет наживает состояние или имя.

Источники

1. Следы нацистской науки преследуют современных ученых. 18.11.2013. Обновлено 20.11.2013 [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://ria.ru/20131118/977645743.html (дата обращения: 04.08.2022).
2. «Бревна» для победы великой Японии. 13.01.2017 [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://novayagazeta.ru/articles/2016/12/22/70982-brevna-dlya-pobedy-velikoy-yaponii (дата обращения: 04.08.2022).
3. Брызгалина Е. Человек в медицинском эксперименте: пределы контроля. Forbes. 01.09.2016. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.forbes.ru/mneniya/tsennosti/327127-chelovek-v-meditsinskom-eksperimente-predely-kontrolya (дата обращения: 25.07.2022).
4. Конвенция о защите прав и достоинства человека в связи с применением достижений биологии и медицины: Конвенция о правах человека и биомедицине. 4 апреля 1997 года [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://rm.coe.int/168007d004 (дата обращения: 04.08.2022).
5. Конвенция о защите прав человека и основных свобод. 4.11.1950. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.echr.coe.int/documents/convention_rus.pdf (дата обращения: 04.08.2022).
6. Новиков К. Дело о подопытных гражданах. Журнал «Коммерсантъ. Деньги» № 38 от 30.09.2013, стр. 45. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.kommersant.ru/doc/2281229 (дата обращения: 25.07.2022).
7. Чеснокова О. Румынские врачи проводили опыты на пациентах. VADEMECUM. 01.06.2016. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://vademec.ru/news/2016/06/01/v-rumynii-vrachi-provodili-nezakonnye-klinicheskie-opyty-na-patsientakh/ (дата обращения: 25.07.2022).
8. Sulmasy D. P. Are SARS-CoV-2 Human Challenge Trials Ethical? JAMA Intern Med. 2021;181(8):1031-1032. doi:10.1001/jamainternmed.2021.2614. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2780744 (дата обращения: 25.07.2022).
9. Наумова Е. А., Шварц Ю. Г., Семенова О. Н. Введение в доказательную медицину. История появления и развития клинических исследований. Издательский дом «Академия Естествознания», 2019. Научная электронная библиотека [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://monographies.ru/ru/book/section?id=17248 (дата обращения: 25.07.2022).
10. Лопаева С. Из-за гибели пациента EMA пересмотрит правила проведения клинических исследований. VADEMECUM. 22.07.2016. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://vademec.ru/news/2016/07/22/evropeyskiy-regulyator-peresmotrit-pravila-provedeniya-klinicheskikh-issledovaniy/ (дата обращения: 25.07.2022).
11. Хомутова А. В Китае забраковано более 80% результатов клинических исследований. VADEMECUM. 04.10.2016. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://vademec.ru/news/2016/10/04/v-kitae-80-rezultatov-klinicheskiikh-issledovaniy-poddelano-/ (дата обращения: 25.07.2022).
12. Каныгина О. Германия приостановила продажу препаратов 16 фармкомпаний. VADEMECUM. 10.12.2014. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://vademec.ru/news/2014/12/10/germaniya_priostanovila_prodazhu_preparatov_16_farmkompaniy/ (дата обращения: 25.07.2022).
13. WHO updates its widely-used gender mainstreaming manual. WHO.int, 06.07.2022. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.who.int/news/item/06-07-2022-who-updates-widely-used-gender-mainstreaming-manual (дата обращения: 25.07.2022).

Показать все Свернуть список