Профилактика и лечение венозных тромбоэмболических осложнений при злокачественных новообразованиях

Доступные данные по эпидемиологии злокачественных новообразований

Ежегодно в России фиксируется более полумиллиона случаев впервые выявленных больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО). В общей сложности на официальном учёте состоит более 3 миллионов пациентов. Смертность в течение первого года после постановки диагноза чрезвычайно высока и достигает 50%, при этом второй по частоте причиной смерти пациентов с ЗНО являются венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) [1].

Частота ВТЭО среди пациентов с ЗНО по разным оценкам составляет от 4 до 20%, что делает венозные тромбозы одним из наиболее частых и опасных типов осложнений [2]. Актуальность проблемы также обусловлена тем, что ВТЭО являются и одной из главных причин смертельного исхода. Риск ВТЭО у больных со ЗНО как минимум в 6 раз выше по сравнению с другими категориями больных [3]. Он зависит как от морфологических характеристик опухоли, так и от стадии опухолевого процесса: по данным эпидемиологических исследований, при наличии метастазов риск увеличиваясь в 4-13 раз [4]. Риск может также существенно увеличиваться госпитализации и, прежде всего, при выполнении различных лечебных вмешательств: лекарственной терапии, лучевой терапии и, в особенности, оперативных вмешательств [5].

Достигнутый прогресс в отношении новых высокотехнологичных методов лечения онкологических заболеваний с одной стороны, способствует повышению продолжительности жизни пациентов с ЗНО, а с другой – расширяет показания для хирургических вмешательств, зачастую достаточно агрессивных [1]. Всё вместе это способствует заметному росту частоты ВТЭО среди пациентов с онкологическими заболеваниями. В свою очередь, развитие ВТЭО существенно повышает смертность у пациентов с онкологическими заболеваниями [1,3,5]. Так, в этой группе риск смерти от ВТЭО, как в стационаре, так и в периоде амбулаторного наблюдения, примерно в 2-3 раза выше, независимо от наличия или отсутствия метастазов [1,4,5]. У больных с активным онкологическим заболеванием риск рецидива тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии может доходить до 15% в течение первого года [6], в более отдаленном периоде частота рецидивов пока точно не известна, вследствие высокого уровня смертности из-за прогрессирования онкологического заболевания [5,6]. Развитие ВТЭО у онкологических пациентов приводит к серьёзным затратам, сопряжённым с необходимостью продления госпитализаций или организацией длительного амбулаторного лечения, а также частым возникновением осложнений [1].

Всё это приводит к тому, что во многих клинических ситуациях пациентам с ЗНО требуется проведение тромбопрофилактики посредством продолжительного применения антикоагулянтов [1,2,5].

Этиология и патогенез

Существует несколько факторов, повышающих риск развития ВТЭО у пациентов с онкологическими заболеваниями [1,2]:

1. Замедление венозного кровотока:

1. компрессия сосудов опухолью, метастазами или внутрисосудистое распространение опухоли;
2. асцит;
3. ограничение подвижности.

2. Повреждение сосудистой стенки:

1. инвазия сосудистой стенки опухолью и операционная травма;
2. установленный центральный венозный катетер;
3. противоопухолевая лекарственная и лучевая терапия.

3. Состояние гиперкоагуляции (за счёт наличия субстанций с прямой прокоагулянтной активностью, выделяемых клетками опухоли):

1. провоспалительные цитокины (интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли α);
2. раковый прокоагулянт (α-цистеиновая протеаза – прямой активатор X фактора свёртывания крови);
3. 3) повышенный уровень в крови микрочастиц, содержащих тканевой фактор; -наличие тромбофилии.

В онкохирургии риск ВТЭО может быть повышен при крупных операциях по поводу ЗНО, длительных инвазивных процедурах (продолжительностью более 30 минут), выраженной распространённости опухолевого процесса; а также при наличии дополнительных факторов риска (пожилой возраст, длительная анестезия, продолжительная обездвиженность после операции, ВТЭО в анамнезе и другие) [2,5].

Для пациентов с онкологическими заболеваниями, получающими лекарственную противоопухолевую терапию, зависит от следующих факторов [7,8]:

• Локализация опухоли (желудочно-кишечный тракт, женские половые органы, лёгкие, молочная железа, органы мочевыделения, голова и шея, лимфома).
• Вид проводимой противоопухолевой терапии: применение препаратов из группы ингибиторов ангиогенеза; препаратов платины; препаратов из группы ингибиторов эпидермального фактора роста; гормональная терапия (в особенности эстрогены или антиэстрогены).
• Оперативное вмешательство, проводимое на фоне химиотерапии.
• Установка центрального венозного катетера.
• Показатели крови: уровень тромбоцитов в крови ≥350×109/л до начала лечения; уровень гемоглобина в крови 11,0×109/л.
• Наличие врождённые тромбофилии.
• Дополнительные факторы риска: курение, ожирение, низкий уровень физической активности.

Также необходимо отметить, что риск ВТЭО может повышаться вследствие наличия факторов, не связанных непосредственно с онкологическим заболеванием или проводимым его лечением. К таким факторам относятся [1,2,5]:

• Крупные операции по поводу интеркуррентных заболеваний.
• Общая анестезия (риск выше, чем при нейроаксиальной).
• Наличие послеоперационных инфекционных осложнений.
• Инсульт в анамнезе или паралич/парез нижних конечностей.
• Хроническая сердечная недостаточность III-IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association, NYHA).
• Тяжёлые заболевания лёгких (особенно с выраженной дыхательной недостаточностью, искусственной вентиляцией лёгких).
• Сепсис, острое инфекционное заболевание.
• Сдавление вен (гематомой и пр.)
• Постельный режим (более 3 суток), длительная иммобилизации после операции
• Нефротический синдром.
• ВТЭО в анамнезе.
• Варикозное расширение вен нижних конечностей.
• Дегидратация.
• Возраст >40 лет (с увеличением риск растёт; обычные градации >40, >60 и >75 лет)
• Ожирение
• Применение пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, или гормональная заместительная терапия.
• Беременность и ближайший (до 6 недель) послеродовый период.

Возможные подходы к выявлению пациентов с онкологическими заболеваниями и высоким риском тромбоэмболических осложнений

Высокая частота ВТЭО среди пациентов с онкологическими заболеваниями, а также существенный ущерб, который они наносят здоровью пациентов и системе здравоохранения в целом, диктует необходимость выявления пациентов из групп риск развития тромбозов и проведения среди них мероприятий по тромбопрофилактике [1,5,7].

Одним из инструментов для стратификации риска ВТЭО среди пациентов с ЗНО, которым планируется проведение противоопухолевой терапии, является шкала, разработанная группой A. Khorana [8].

Таблица оценки риска ВТЭО у пациентов с ЗНО, получающих противоопухолевую терапию на амбулаторном этапе [8]

Важно отметить, что у онкологических пациентов, госпитализированных с острым нехирургическим заболеванием или для проведения крупного хирургического вмешательства, риск ВТЭО вне зависимости от наличия у них факторов риска и от сопутствующих состояний рекомендуется расценивать как высокий [1,2,5].

Установив группу пациентов, которым необходима тромбопрофилактика, важно также оценить у них риск кровотечений [9]. Для оценки риска кровотечений у онкологических пациентов, которым может рассматриваться назначение тромбопрофилактики рекомендуется учитывать следующие предрасполагающие факторы: наличие массивного опухолевого образования любой локализации с распадом; опухоли, локализованные в области головы и шеи с высоким уровнем кровоснабжения; опухоли центральной нервной системы (первичные или метастатическое поражение головного мозга); опухоли пищевода и желудка; опасность эррозивного кровотечения; высокая вероятность массивной внутриоперационной кровопотери; коагулопатии с состоянием гипокоагуляции; ожидаемая глубокая тромбоцитопения после проведенной химиотерапии [9,10].

При выборе подходов к профилактике тромбозов при проведении противоопухолевой терапии рекомендуется придерживаться следующих принципов [2,7,9]:

• Рутинное проведение тромбопрофилактики у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, не рекомендуется.
• Профилактика ВТЭО рекомендуется у всех стационарных больных, находящихся на противоопухолевой терапии, при наличии дополнительных факторов риска.
• Решение о медикаментозной тромбопрофилактике ВТЭО у онкологических пациентов с высоким риском кровотечений (например, с опухолями головного мозга) должно приниматься индивидуально.
• У пациентов, получающих только лучевую терапию, рутинная профилактика ВТЭО не рекомендуется.
• Рутинная профилактика тромбоза, связанного с установкой центрального венозного катетера, не рекомендуется.

При выборе подходов к профилактике тромбозов при выполнении хирургических вмешательств рекомендуется придерживаться следующих принципов [2,5,8]:

• Профилактика ВТЭО показана всем госпитализированным онкологическим пациентам, которым планируется хирургическое лечение. Её характер определяется степенью риска ВТЭО и опасностью возникновения кровотечений. Она включает медикаментозные и механические способы. Во всех случаях необходима ранняя активизация больных.
• При крупном хирургическом вмешательстве по поводу онкологического заболевания профилактика ВТЭО с использованием антикоагулянтов должна проводиться у всех больных при отсутствии противопоказаний.
• Профилактика ВТЭО в амбулаторной хирургии, как правило, не показана.
• Необходимость, время начала, способ и длительность профилактики ВТЭО у конкретного больного должен определять лечащий врач и/или анестезиолог.
• Для медикаментозной профилактики ВТЭО возможно использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ), нефракционированного гепарина (НФГ), фондапаринукса натрия.
• В послеоперационном периоде всем больным после обширных абдоминальных и торакальных операций, в особенности после расширенных резекций печени, панкреатодуоденальных резекций, удаления опухолей различных локализаций с резекцией магистральных сосудов, вмешательств по поводу опухолей головного мозга, оперативных вмешательств, сопровождающихся большой интраоперационной кровопотерей (>2000 мл) в раннем послеоперационном периоде назначение антикоагулянтов рекомендуется проводить с учётом риска геморрагических осложнений, с обязательным анализом показателей коагулограммы. Применение антикоагулянтов может быть возобновлено при относительной стабильности показателей системы гемостаза.
• Медикаментозную профилактику ВТЭО следует продолжать до выписки, но не менее 7-10 суток после операции.
• После операций на органах брюшной полости, забрюшинного пространства или малого таза у онкологических пациентов, а также при наличии дополнительных факторов риска, таких, как ограниченная подвижность, ожирение, ВТЭО в анамнезе, рекомендуется продление профилактики ВТЭО вплоть до 4-х недель.
• После крупных онкоортопедических операций рекомендуется проведение профилактики ВТЭО вплоть до 5 недель.
• Для продлённой профилактики ВТЭО после онкохирургических операций следует использовать НМГ.
• Механические способы профилактики ВТЭО нижних конечностей (эластичные чулки, обеспечивающие оптимальное распределение давления на нижние конечности, перемежающаяся пневматическая компрессия нижних конечностей или венозный насос для стопы) рекомендуется применять в сочетании с фармакологическими средствами профилактики. Использование механических способов профилактики ВТЭО нижних конечностей в качестве монотерапии в онкохирургии рекомендуется только в случае, когда применение антикоагулянтов невозможно из-за высокого риска кровотечения [10].

Принципы профилактики ВТЭО у онкологических пациентов при острых терапевтических заболеваниях [1,2,5]:

• У онкологических пациентов, госпитализированных для лечения острых терапевтических заболеваний, подвижность которых ограничена, рекомендуется профилактика ВТЭО с использованием парентерального введения антикоагулянтов, если нет противопоказаний.
• Для медикаментозной профилактики ВТЭО у онкологических пациентов, госпитализированных с острыми терапевтическими заболеваниями, рекомендуется использование НМГ, НФГ или фондапаринукса натрия.