Сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа) – аутоиммунное заболевание с длительным доклиническим периодом. С учетом этого иммунотерапия могла бы стать первостепенным средством предотвращения прогрессирования сахарного диабета 1 типа до необратимого разрушения β-клеток и дефицита инсулина, однако до недавнего времени все попытки иммунотерапевтических вмешательств не достигали существенных успехов, позволяя в лучшем случае уменьшить скорость разрушения β-клеток, не позволяя нормализовать гликемию.

Прошлое и настоящее иммунотерапии СД 1 типа

Иммунотерапевтические подходы начали активно исследоваться еще в 70-х годах прошлого века. К сегодняшнему дню апробированы сотни различных препаратов. Одними 
из первых исследованных терапевтических агентов были системные иммуносупрессивные препараты, такие как циклоспорин, азатиоприн и др. Несмотря на определенные успехи у животных и людей, такие подходы не получили развития вследствие тяжелых побочных эффектов, обусловленных лечением.

Кроме того, общей тенденцией иммунотерапевтических вмешательств при сахарном диабете 1 типа являлась существенная ограниченность трансляции результатов иммунотерапии у животных на людей: большинство терапевтических вмешательств, показавшие результативность у животных, потерпели полный провал у людей. Среди множества разработок, показавших свою эффективность на животных моделях лишь несколько из них, могли быть исследованы на людях¹. Это обусловлено тем, что не все методики приемлемы для людей по этическим соображениям в связи с выраженными побочными эффектами.

С развитием технологий стали появляться новые классы биологических препаратов, 
в том числе препараты моноклональных антител, с помощью которых можно воздействовать на различные элементы иммунной системы.

При впервые выявленном сахарном диабете 1 типа (в течение примерно 100 дней после постановки диагноза) было исследовано множество иммунотерапевтических подходов 
с целью сохранения остаточной эндогенной секреции инсулина, оцениваемой по уровню C-пептида (С-пептид секретируется вместе с инсулином в эквимолярных количествах 
и может использоваться в качестве маркера эндогенной 
секреции инсулина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа после начала инсулинотерапии). При этом среди всех подходов, только несколько иммунотерапевтических препаратов с приемлемым профилем безопасности позволяют сохранить остаточную секрецию инсулина:

По этическим соображениям, принимая во внимание потенциальные риски, эти исследования включали только детей старше 6 лет.

В среднем уровень стимулированной секреции С-пептида у пациентов, получавших иммунотерапию этими препаратами 
был примерно на 30% выше по сравнению с группой контроля.

Эта тенденция сопровождалась:

• меньшими дозами инсулина, большей частотой достижения ремиссии СД 1 типа.
• однако не была связана с улучшением гликемического контроля.

Кроме того, наблюдалась селективность ответа на лечение 
и примерно в половине случаев лечения динамика изменения уровня С-пептида соответствовала таковой в группе плацебо. 
Таким образом, перспектива применения иммунотерапии на клинической стадии болезни выглядела неоднозначной и требует дополнительного изучения.

Со временем стало понятно, что сахарный диабет имеет длительный доклинический период. Это позволило выделить несколько стадий болезни.

Иммунотерапия на доклинической стадии СД 1 типа

Иммунологические вмешательства на доклинических стадиях сахарного диабета 1 типа потенциально могут предоставлять больше возможностей, что связано с сохранной β-клеточной массой.

Результаты этих исследований позволили по-новому взглянуть на подходы к диагностике и лечению доклинического сахарного диабета 1 типа, а также наметили дальнейшие шаги по развитию направления. Стоит отметить, что не все участники одинаково отвечают на иммунотерапию с точки зрения достижения целей. Кроме того,побочные эффекты иммунотерапии, хотя они и были обратимыми, могут вызывать обеспокоенность в отношении отдаленных последствий терапии.

Как повысить эффективность иммунотерапии?

Повысить эффективность и продлить результат иммунотерапии может проведение дополнительных курсов лечения 
или комбинированная иммунотерапия. Прецеденты комбинированной иммунотерапии имеются при других иммуноопосредованных заболеваниях, например, при ревматоидном артрите или болезни Крона^5,6.

Также повысить эффективность лечения может персонализированная терапия с учетом HLA гаплотипов 
и других генетических маркеров, а также в зависимости 
от конкретных иммунофенотипов.

Например, ген PTPN2 является ключевым регулятором негативного воздействия TNF-α на β-клетки человека⁷. И вполне возможно, что лица, с предрасполагающими к сахарному диабету 1 типа полиморфизмами в PTPN2, будут хорошо отвечать на терапию ингибиторами TNF-α.

Также по данным проведенных исследований установлено, что:

• лица с высокой сигнатурой В-клеток хуже реагируют на лечение, направленное на Т-клетки;
• участники с высокой активностью Т-клеток с меньшей вероятностью реагируют на анти-CD20 терапию.

Это может определять выбор или последовательность терапевтического агента.

В отношении дальнейшего развития направления, повысить эффективность иммунотерапевтического вмешательства можно путем более раннего вмешательства в аутоиммунный процесс, то есть на первой стадии сахарного диабета 1 типа.

В то же время первые данные указывают на то, что аутореактивные клетки уже активированы до проведенного лечения, и иммунотерапия имеет лишь ограниченные эффекты на С-пептид и иммунный профиль Т-клеток⁸.

Кроме того, для других иммунотерапевтических агентов показано, что для терапевтического воздействия необходим активный аутоиммунный процесс⁹, что подтверждается лучшим ответом на CD3 моноклональное антитело* среди участников исследования с низкой стимулированной секрецией С-пептида, и наибольшим эффектом иммунотерапевтических вмешательств сразу после проведенного курса лечения².

Исследования по иммунотерапии указывают на то, что замедление аутоиммунного процесса и позитивные иммунологические сдвиги сохраняются только во время лечения, что указывает на необходимость постоянной или по крайней мере длительной терапии до формирования иммунной толерантности.

Вместе с тем это ставит вопрос о долгосрочной безопасности такой терапии, и здесь можно обратиться к опыту при других аутоиммунных заболеваниях. Например, при ревматоидном артрите (РА), который является системным аутоиммунным заболеванием с предполагаемо схожим с сахарным диабетом 1 типа патогенезом, иммунотерапия проводится курсами длительно.

Отдельный интерес представляет изучение связи ревматоидного артрита с риском различных онкологических заболеваний. Вместе с тем установить точную причинно-следственную связь между иммунотерапией и онкологией не совсем просто. С одной стороны из-за наличия общих факторов риска для ревматоидного артрита и некоторых видов онкологии (например, курение повышает риск ревматоидного артрита и рака легких) и различий в профиле пациентов, получавших различную иммунотерапию¹⁰. Снижение иммунитета может способствовать повышенному риску онкологии, связанной с вирусным воздействием, в то же время выраженный противовоспалительный эффект, наоборот, может снижать риски онкологических заболеваний, связанных с хроническим воспалением (лимфома Ходжкина).

Заключение

Таким образом несмотря на то, что иммунотерапия при сахарном диабете 1 типа имеет большую историю, сейчас мы находимся на новом этапе – на пороге вхождения в клиническую практику. Безусловно перспективы иммунотерапии при сахарном диабете 1 типа выглядят оптимистично, однако этому виду лечения предстоит пройти еще немалый путь перед широким использованием для излечения болезни.

* Незарегистрированные на территории РФ препараты для лечения сахарного диабета 1 типа.

Источники

1. Staeva-Vieira T., Peakman M., Von Herrath M. Translational Mini-Review Series on Type 1 Diabetes: Immune-based therapeutic approaches for type 1 diabetes. Clin. Exp. Immunol. 2007. Vol. 148, 1. 
P. 17– 31.
2. Lord S., Greenbaum C. J. Insulin is necessary but not sufficient: changing the therapeutic paradigm in type 1 diabetes. F1000 Research. 2020. Vol. 9. P. 827.
3. Herold K. C. et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. 
N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381, 7. P. 603–613.
4. Sims E. K. et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci. Transl. Med. 2021. Vol. 13, 583. P. eabc8980.
5. Colombel J. F. et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn s disease. 
N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362, 15. P. 1383–1395.
6. Emery P. et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet Lond. Engl. 2008. Vol. 372, 9636. P. 375–382.
7. Roca-Rivada A. et al. Inhibition of the type 1 diabetes candidate gene PTPN2 aggravates TNF-α-induced human beta cell dysfunction and death. Diabetologia. 2023. Vol. 66, 8. P. 1544–1556.
8. Russell W. E. et al. Abatacept for Delay of Type 1 Diabetes Progression in Stage 1 Relatives at Risk: 
A Randomized, Double-Masked, Controlled Trial. Diabetes Care. 2023. Vol. 46, 5. P. 1005–1013.
9. Chatenoud L., Primo J., Bach J. F. CD3 antibody-induced dominant self tolerance in overtly diabetic NOD mice. J. Immunol. Baltim. Md 1950. 1997. Vol. 158, 6. P. 2947–2954.
10. Beydon M. et al. Risk of cancer for patients with rheumatoid arthritis versus general population: 
a national claims database cohort study. Lancet Reg. Health - Eur. 2023. Vol. 35. P. 100768.

Показать все Свернуть список