О заболевании

Муковисцидоз (МВ, Кистозный фиброз) - аутосомно-рецессивное моногенное наследственное заболевание, характеризующееся поражением всех экзокринных желёз, а также жизненно важных органов и систем.

Причиной возникновения муковисцидоза являются мутации в гене CFTR или МВТР (трансмембранный регулятор проводимости муковисцидоза), расположенном на 7 хромосоме¹. Этот ген контролирует структуру и функцию одноимённого белка СFTR, который является хлорным каналом.

Белок CFTR локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте). При нарушении структуры и функции белка CFTR нарушается регуляция транспорта электролитов (главным образом хлора) между этими клетками и межклеточной жидкостью, что приводит к проявлению симптомов МВ.

Известно 360 патогенных мутаций гена CFTR. Они препятствуют синтезу белка CFTR, его транспорту к апикальной мембране клетки или нарушают его функцию в качестве канала анионов хлора.

Эпидемиология

Частота МВ среди европеоидов от 1:600 до 1:17 000 новорожденных.

В России частота составляет 1:9 000 новорожденных.

Также в России ведётся регистр пациентов с доступными данными за 2019 год.
(https://mukoviscidoz.org/doc/registr/site_Registre_2019.pdf)

Патогенез

Муковисцидоз развивается при наличии патогенетических мутаций в обоих копиях гена CFTR. Из-за таких мутаций в эпителиальных клетках почти не остаётся активных хлорных каналов CFTR¹. При затруднении прохождения ионов хлора через клеточную мембрану увеличивается реабсорбция натрия железистыми клетками, вследствие чего происходит нарушение электрического потенциала. В результате таких изменений электролитного состава происходит дегидратация секрета желёз внешней секреции: выделяемый секрет становится чрезмерно густым и вязким. При этом страдают легкие, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочная железа, мочеполовая система.

Прогрессирование легочной и сердечной недостаточности является наиболее частой причиной смерти пациентов (95%).

Диагностические критерии:

Физикальное обследование

Ребенку с подозрением на МВ следует провести полное физикальное обследование, т.к. при этом заболевании имеются мультиорганные проявления.

Лабораторная диагностика для установления диагноза муковисцидоз

• Неонотальный скрининг новорожденных на муковисцидоз.

• Потовая проба (исследование уровня хлоридов в поте). Для установления диагноза необходимо получить как минимум 2 положительных результата. Потовая проба может быть проведена ребенку в возрасте 48 часов с весом не менее 2 кг.

• Молекулярно-генетическое исследования для идентификации мутаций гена МВТР (CFTR) по показаниям:

1. Новорожденным с положительным ИРТ и положительными или пограничными значениями потовой пробы, мекониевым илеусом
2. Людям с пограничными значениями потовой пробы
3. Пациентам с клиническими проявлениями классического или моносимптомного МВ
4. При CFTR-ассоциированных заболеваниях (панкреатит, врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока/обструктивная азооспермия)
5. Родственникам пациентов с МВ (для определения статуса носительства по желанию)
6. Женщинам после рождения первого ребенка с муковисцидозом, а также во время последующих беременностей при наличии ребенка с муковисцидозом
7. Плод на 10-12-й неделе при подозрении на МВ (при наличии сибса с МВ) или обнаружении гиперэхогенного кишечника при УЗ-обследовании
8. Донорам гамет и эмбрионов в программах ЭКО (ЭКО-ИКСИ), внутриматочной инсеминации
9. Супружеским парам с высоким генетическим риском МВ, желающим пройти ЭКО-ПГТ МВ для предотвращения рождения ребенка с МВ (при отсутствии противопоказаний и ограничений)

Цели лечения

Обеспечивать максимально высокое качество жизни пациента:

• Предупреждать и лечить обострения хронического инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе;
• Обеспечить физическое развитие пациента согласно возрастным нормам (достижение оказателей физического развития в границе 25-75 перцентиль после коррекции нутритивного статуса, рекомендуемая цель - 50 перцентиль);
• Обеспечить профилактику осложнений;
• Лечение осложнений (псевдо-Барттер синдром, мекониевый илеус, СДИО, МЗСД (муковисцидоз-связанный сахарный диабет), цирроз печени без\с синдромом портальной гипертензии, гиперспленизмом, ЖКБ (желчнокаменная болезнь), полипозный риносинусит, БЭН (белково-энергетическая недостаточность), кровохаркание, кровотечения легочные, кровотечения из ВРВП (варикозно расширенных вен пищевода) и верхней трети желудка.

Обязательные составляющие лечения:

• Диетотерапия;
• Заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы;
• Муколитическая терапия;
• Дренирование бронхиального дерева и лечебная физкультура;
• Антибактериальная терапия;
• Витаминотерапия;
• Предупреждать и лечить обострения инфекционно-воспалительного процесса в околоносовых пазухах (ОНП) для уменьшения степени нисходящей контаминации бронхолегочной системы;
• Терапия осложнений;

Муколитическая терапия

Рекомендовано всем пациентам с МВ (за исключением имеющих медицинские противопоказания) проведение активной муколитической терапии с целью уменьшения вязкости мокроты и облегчения ее эвакуации. Выбор пути введения: предпочтение отдается ингаляционному введению муколитиков. Все способы разжижения мокроты необходимо комбинировать с удалением ее из дыхательных путей, используя методы кинезитерапии. Перед сеансом кинезитерапии желательно, а при наличии бронхообструкции - обязательно, перед ингаляциями муколитиков провести ингаляции бронхолитиков.

Бронхолитическая терапия

Рекомендовано назначение ингаляционной бронхолитической терапии пациентам с МВ при наличии обратимой или частичнообратимой бронхиальной обструкции (прирост уровня ОФВ₁ после ингаляции бронхолитика >15%) с целью улучшения эвакуации мокроты, перед применением ингаляцией антибактериальных препаратов, гипертонического раствора натрия хлорида, перед кинезитерапией.

Антибактериальная терапия

Антимикробные препараты, резистентность к которым подлежит мониторингу:

Антибактериальная терапия микобактериоза

У пациентов с МВ рекомендуется считать диагностически значимыми критериями микобактериоза: положительный мазок на наличие кислотоустойчивых бактерий (КУБ) в материале из дыхательных путей, наличие роста НТМБ или МБТ на питательных средах, подтверждение одного и того же вида микобактерий как минимум из двух образцов, наличие результатов теста лекарственной чувствительности НТМБ.

У пациентов с МВ рекомендовано считать критерием эффективного лечения НТМБ отсутствие роста микобактерий на питательных средах не менее чем в 3 последовательно взятых образцах диагностического материала (мокрота).

Противогрибковая терапия

Рекомендовано применение антимикотических препаратов как этиотропной терапии при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе (АБЛА) и хроническом аспергиллезе легких (ХАЛ).

Терапия внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы

Рекомендовано назначать заместительную терапию панкреатическими ферментами (Панкреатин, в виде минимикросфер) всем пациентам, включая новорождённых с МВ, имеющим клинические проявления кишечного синдрома или низкую концентрацию панкреатической эластазы-1 в кале (<200 мкг/г) при отсутствии противопоказаний.

При проведении заместительной терапии необходимо контролировать:

• Показатели копрограммы, в первую очередь количество нейтрального жира;
• Частоту и характер стула;
• Ежемесячную прибавку массы тела и динамику роста пациента

Терапия хронического риносинусита и назального полипоза

Рекомендуется ирригационная терапия. Промывания полости носа проводятся изотоническими (0,9%) или гипертоническими (3%) солевыми растворами 2 раза в сутки (или чаще по показаниям) ежедневно перед проведением ингаляций в полость носа. Также рекомендуется терапия кортикостероидами в виде назального спрея при наличии назального полипоза.

Терапия легочного кровотечения и кровохарканья

Рекомендовано применять этамзилат (внутривенно или внутрь) и/или ингибиторы фибринолиза: аминокапроновая кислота и транексамовая кислота.

При неэффективности вышеперечисленных препаратов рекомендовано применение препаратов крови: свежезамороженная плазма, Фактор свертывания крови VIII, факторы свертывания крови (Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс], Эптаког альфа (активированный)).

Терапия дыхательной недостаточности

Рекомендовано проведение кислородотерапии при PaO₂ <55 мм рт.ст. в покое, или при PaO₂ <60 мм.рт.ст. в покое, но при наличии отеков, полицитемии, легочной гипертензии. А также неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) при гиперкапнической дыхательной недостаточности у пациентов с МВ для нормализации или улучшение газообмена.

Терапия мекониевого илеуса

Осложненная форма обструкции кишки приводит к сегментарному завороту, атрезии, некрозу или перфорации кишки, мекониевому перитониту или происходит образование гигантской мекониевой псевдокисты. Осложненный мекониевый илеус всегда требует экстренного хирургического лечения.

Неосложненная форма - плотный меконий формируется внутриутробно и забивает дистальные отделы тонкой кишки, вызывая дилатацию проксимальных, утолщение кишечной стенки и кишечную непроходимость. При неосложненном мекониевом илеусе возможна консервативная терапия:

• Перорально муколитики (#N-ацетилцистеин в разведении 1:5 в дозе 1,0 мл/кг)
• Высокая очистительная клизма с муколитиками - #N-ацетилцистеин в разведении 3 мл на 200,0 мл физиологического раствора NaCl под ультразвуковым контролем заполнения кишечника или без такового максимально щадящим способом выверенным объемом жидкости

Терапия синдрома дистальной интестинальной обструкции

Рекомендуется проводить при отсутствии признаков кишечной непроходимости. Заключается в применение больших доз ацетилцистеина 600-1200 мг/сутки, лактулозы от 5 до 45 мл в сутки в 3 приема в зависимости от возраста, обильное питье, гиперосмолярные растворы, нормализация режима и дозировки приема панкреатических ферментов.

Терапия псевдо - Барттер синдрома

Рекомендовано проводить препаратами калия хлорида, калийсберегающими диуретиками для профилактики электролитных нарушений.

Патогенетическая терапия (ивакафтор + лумакафтор)

Пациентам с МВ гомозиготным по мутации F508del в гене CFTR рекомендуется применение комбинации ивакафтор (потенциатор белка CFTR) + лумакафтор (корректор белка CFTR) с целью патогенетического лечения, повышения количества активного белка CFTR на поверхности клеток экзокринных желёз, повышения лёгочной функции, снижения частоты лёгочных обострений и замедления прогрессирования заболевания.

Комбинация ивакафтор + лумакафтор показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте 2 лет и старше.

Препарат следует принимать с жиросодержащей пищей.

Противопоказания:

• Детский возраст до 2 лет для лекарственной формы в гранулах;
• Детский возраст до 6 лет для лекарственной формы в таблетках.

Во время приема препарата ивакафтор + лумакафтор необходимо контролировать:

• Активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови перед началом лечения препаратом ивакафтор + лумакафтор каждые 3 месяца в течение первого года терапии, а затем один раз в год
• При назначении ивакафтор + лумакафтор необходимо проводить исходное и последующие обследования органа зрения на предмет катаракты

Эффективность терапии следует оценивать через 6 месяцев по снижению числа обострений, потребности в антибактериальной терапии, функциональным тестам (потовая проба, метод определения разности кишечных потенциалов - при отсутствии снижения показателей потовой пробы), показателям спирометрии, ИМТ.

При отсутствии эффекта через 6 месяцев терапии препаратом ивакафтор + лумакафтор необходимо:

• дополнительное обследование на носительство комплексного аллеля
• проведение форсколинового теста на кишечных органоидах

Лечение пациентов следует прекратить при повышении активности АЛТ или АСТ >5 верхних границ нормы (ВНГ) или при повышении активности АЛТ или АСТ >3 ВГН в сочетании с уровнем общего билирубина >2 ВГН, а также при выявлении катаракты.

Следует помнить о возможных лекарственных взаимодействиях (согласно инструкции к препарату), в т.ч. с противогрибковыми препаратами для системного применения - производными триазола, рифампицином и зверобоем продырявленным.

Общие принципы диетотерапии у пациентов с МВ

Рекомендуется увеличение суточного потребления калорий до 120% -150% по сравнению с нормами по возрасту, пропорциональное увеличение потребления высококачественного белка (20% от суточного калоража) и жира (35%–40% от суточного калоража) с целью поддержания адекватного нутритивного статуса.

Всем пациентам с МВ рекомендовано назначение жирорастворимых витаминов с целью восполнения дефицита их поступления с пищей.