Краткий обзор болезни Фабри

Болезнь Фабри входит в группу из более чем 40 известных генетически обусловленных заболеваний, так называемых лизосомных болезней накопления. Каждое из этих заболеваний вызвано врожденным генетическим дефектом, приводящим к дефициту конкретного лизосомального фермента или ферментов. Возраст манифестации, поражение органов и/или систем органов, а также тяжесть этих расстройств сильно различаются, но все они являются прогрессирующими.

Распространенность болезни Фабри сильно варьирует по данным разных источников и колеблется от 1:40000 до 1:476 000. Тем не менее, в странах, где проводился неонатальный скрининг данного заболевания выявленная распространенность мутации, приводящей к болезни Фабри, составляла от 1:2400 до 1:3100. Вероятно, значительное количество пациентов с болезнью Фабри так и остается не выявленными.

Несмотря на X-сцепленный характер наследования, болезнью Фабри страдают как мужчины, так и женщины. У последних болезнь может проявляться в более позднем возрасте и иметь скрытое течение.

Этиология и патофизиология

Болезнь Фабри вызвана дефектом гена, отвечающего за образование лизосомального фермента α-галактозидазы-А (α-ГАЛ), также известной как церамидтригексозидаза. Частичный или полный дефицит α-ГАЛ приводит к нарушению катаболизма липидов (в частности глоботрионозилцерамида – GL-3, GB3), что способствует их накоплению в эндотелии сосудов и висцеральных тканях и их мультисистемному поражению.

Прогрессирование болезни

При болезни Фабри прогрессирующее накопление GL-3 начинается в раннем возрасте и продолжается в течение всей жизни. Особенно тяжелые осложнения возникают со стороны почек, сердца и цереброваскулярной системы к третьему-пятому десятилетию жизни. Наиболее частыми причинами смерти являются острая сердечная недостаточность, терминальная почечная недостаточность или инсульт.

Раннее клиническое течение болезни Фабри обычно включает симптомы, которые в первую очередь влияют на качество жизни: хронические боли, в том числе в виде болевых кризов, не купируемых нестероидными противовоспалительными препаратами, ангиокератомы (поверхностные ангиомы, локализующиеся обычно в области пупка, на ягодицах, в паховой области, на передней брюшной стенке, нижних и верхних конечностях, слизистой оболочке полости рта, не зудящие и не исчезающие при надавливании), гипо- или ангидроз, непереносимость жары и холода, желудочно-кишечные симптомы. Болезнь постоянно прогрессирует и на смену ранним проявлениям, приходят более поздние жизнеугрожающие проявления со стороны почек, сердца, центральной нервной системы.

Что такое лизосомы?

Лизосомы представляют собой органеллы, которые ответственны за разрушение нежизнеспособных органелл, эндоцитозных частиц и других метаболитов.

Лизосомы содержат многочисленные кислые гидролазы, которые катаболизируют такие макромолекулы, как сложные белки, жиры, нуклеиновые кислоты и углеводы, являющиеся результатом нормального роста и метаболизма.

Биосинтез и транслокация лизосомальных ферментов

Синтезированные лизосомальные ферменты распознаются рецептором манноза-6-фосфат аппарата Гольджи и транслоцируется в лизосомы. Часть ферментов секретируется в кровь и может быть повторно захвачена (TGN-сеть транс-Гольджи).

Каждый лизосомальный фермент является частью сложного пути расщепления макромолекулы на более мелкие компоненты, которые будут повторно использованы клеткой или в конечном итоге будут удалены из организма. Отсутствие одного фермента вызывает нарушение в катаболическом пути, ведущее к постепенному накоплению промежуточных метаболических продуктов в лизосоме. Полагают, что основным источником накопления GL-3, наблюдаемом при болезни Фабри, являются мембраны стареющих эритроцитов, которые содержат гликосфинголипидный предшественник глобозид.

Клинические проявления и осложнения

Возраст манифестации болезни Фабри варьирует, как и симптомы и клиническое течение. Болезнь обычно начинается в детском возрасте с появления болей в руках и ногах, зачастую провоцируемых изменением температуры окружающей среды или физической нагрузкой, чувством покалывания и мурашек в ладонях и стопах, периодической лихорадки, гипогидроза, усталости и непереносимости физических упражнений, болями в эпигастрии, нарушении стула, высыпаниями на коже в виде ангиокератом. Тем не менее, симптомы часто остаются нераспознанными до совершеннолетия, когда происходит повреждение органов. Ранняя диагностика может привести к более эффективному лечению заболевания.

Средний возраст постановки диагноза составляет около 30 лет. Отсроченная постановка диагноза может быть связана с редкостью заболевания и/или неспецифическим характером его ранних проявлений, а также с низкой осведомленностью врачей о заболевании.

Прогрессирование повреждения органов и тканей, связанное с болезнью Фабри, может приводить к значительному сокращению продолжительности жизни. До появления почечного диализа и трансплантации средний возраст смерти среди пациентов с классической болезнью Фабри составлял 41 год, сегодня средняя продолжительность жизни, все еще, составляет всего лишь 50 лет, при этом качество жизни этих пациентов без лечения также очень страдает.

Атипичные варианты

Новые данные указывают на то, что может быть значительное количество «атипичных вариантов» течения болезни Фабри. В случае атипичных вариантов пациенты имеют остаточные уровни α-галактозидазы А (α-ГАЛ) в плазме (от 1% до 30% от нормы) и симптомы заболевания проявляются гораздо позже, чем у пациентов с классической болезнью Фабри. Они часто диагностируются случайно, и манифестация проявляется только в одной системе органов.