Профилактика и лечение венозных тромбоэмболических осложнений при злокачественных новообразованиях

Доступные данные по эпидемиологии злокачественных новообразований

Ежегодно в России фиксируется более полумиллиона случаев впервые выявленных больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО). В общей сложности на официальном учёте состоит более 3 миллионов пациентов. Смертность в течение первого года после постановки диагноза чрезвычайно высока и достигает 50%, при этом второй по частоте причиной смерти пациентов с ЗНО являются венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) [1].

Частота ВТЭО среди пациентов с ЗНО по разным оценкам составляет от 4 до 20%, что делает венозные тромбозы одним из наиболее частых и опасных типов осложнений [2]. Актуальность проблемы также обусловлена тем, что ВТЭО являются и одной из главных причин смертельного исхода. Риск ВТЭО у больных со ЗНО как минимум в 6 раз выше по сравнению с другими категориями больных [3]. Он зависит как от морфологических характеристик опухоли, так и от стадии опухолевого процесса: по данным эпидемиологических исследований, при наличии метастазов риск увеличиваясь в 4-13 раз [4]. Риск может также существенно увеличиваться госпитализации и, прежде всего, при выполнении различных лечебных вмешательств: лекарственной терапии, лучевой терапии и, в особенности, оперативных вмешательств [5].

Достигнутый прогресс в отношении новых высокотехнологичных методов лечения онкологических заболеваний с одной стороны, способствует повышению продолжительности жизни пациентов с ЗНО, а с другой – расширяет показания для хирургических вмешательств, зачастую достаточно агрессивных [1]. Всё вместе это способствует заметному росту частоты ВТЭО среди пациентов с онкологическими заболеваниями. В свою очередь, развитие ВТЭО существенно повышает смертность у пациентов с онкологическими заболеваниями [1,3,5]. Так, в этой группе риск смерти от ВТЭО, как в стационаре, так и в периоде амбулаторного наблюдения, примерно в 2-3 раза выше, независимо от наличия или отсутствия метастазов [1,4,5]. У больных с активным онкологическим заболеванием риск рецидива тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии может доходить до 15% в течение первого года [6], в более отдаленном периоде частота рецидивов пока точно не известна, вследствие высокого уровня смертности из-за прогрессирования онкологического заболевания [5,6]. Развитие ВТЭО у онкологических пациентов приводит к серьёзным затратам, сопряжённым с необходимостью продления госпитализаций или организацией длительного амбулаторного лечения, а также частым возникновением осложнений [1].

Всё это приводит к тому, что во многих клинических ситуациях пациентам с ЗНО требуется проведение тромбопрофилактики посредством продолжительного применения антикоагулянтов [1,2,5].

Этиология и патогенез

Существует несколько факторов, повышающих риск развития ВТЭО у пациентов с онкологическими заболеваниями [1,2]:

1. Замедление венозного кровотока:

1. компрессия сосудов опухолью, метастазами или внутрисосудистое распространение опухоли;
2. асцит;
3. ограничение подвижности.

2. Повреждение сосудистой стенки:

1. инвазия сосудистой стенки опухолью и операционная травма;
2. установленный центральный венозный катетер;
3. противоопухолевая лекарственная и лучевая терапия.

3. Состояние гиперкоагуляции (за счёт наличия субстанций с прямой прокоагулянтной активностью, выделяемых клетками опухоли):

1. провоспалительные цитокины (интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли α);
2. раковый прокоагулянт (α-цистеиновая протеаза – прямой активатор X фактора свёртывания крови);
3. 3) повышенный уровень в крови микрочастиц, содержащих тканевой фактор; -наличие тромбофилии.

В онкохирургии риск ВТЭО может быть повышен при крупных операциях по поводу ЗНО, длительных инвазивных процедурах (продолжительностью более 30 минут), выраженной распространённости опухолевого процесса; а также при наличии дополнительных факторов риска (пожилой возраст, длительная анестезия, продолжительная обездвиженность после операции, ВТЭО в анамнезе и другие) [2,5].

Для пациентов с онкологическими заболеваниями, получающими лекарственную противоопухолевую терапию, зависит от следующих факторов [7,8]:

• Локализация опухоли (желудочно-кишечный тракт, женские половые органы, лёгкие, молочная железа, органы мочевыделения, голова и шея, лимфома).
• Вид проводимой противоопухолевой терапии: применение препаратов из группы ингибиторов ангиогенеза; препаратов платины; препаратов из группы ингибиторов эпидермального фактора роста; гормональная терапия (в особенности эстрогены или антиэстрогены).
• Оперативное вмешательство, проводимое на фоне химиотерапии.
• Установка центрального венозного катетера.
• Показатели крови: уровень тромбоцитов в крови ≥350×109/л до начала лечения; уровень гемоглобина в крови 11,0×109/л.
• Наличие врождённые тромбофилии.
• Дополнительные факторы риска: курение, ожирение, низкий уровень физической активности.

Также необходимо отметить, что риск ВТЭО может повышаться вследствие наличия факторов, не связанных непосредственно с онкологическим заболеванием или проводимым его лечением. К таким факторам относятся [1,2,5]:

• Крупные операции по поводу интеркуррентных заболеваний.
• Общая анестезия (риск выше, чем при нейроаксиальной).
• Наличие послеоперационных инфекционных осложнений.
• Инсульт в анамнезе или паралич/парез нижних конечностей.
• Хроническая сердечная недостаточность III-IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association, NYHA).
• Тяжёлые заболевания лёгких (особенно с выраженной дыхательной недостаточностью, искусственной вентиляцией лёгких).
• Сепсис, острое инфекционное заболевание.
• Сдавление вен (гематомой и пр.)
• Постельный режим (более 3 суток), длительная иммобилизации после операции
• Нефротический синдром.
• ВТЭО в анамнезе.
• Варикозное расширение вен нижних конечностей.
• Дегидратация.
• Возраст >40 лет (с увеличением риск растёт; обычные градации >40, >60 и >75 лет)
• Ожирение
• Применение пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, или гормональная заместительная терапия.
• Беременность и ближайший (до 6 недель) послеродовый период.

Возможные подходы к выявлению пациентов с онкологическими заболеваниями и высоким риском тромбоэмболических осложнений

Высокая частота ВТЭО среди пациентов с онкологическими заболеваниями, а также существенный ущерб, который они наносят здоровью пациентов и системе здравоохранения в целом, диктует необходимость выявления пациентов из групп риск развития тромбозов и проведения среди них мероприятий по тромбопрофилактике [1,5,7].

Одним из инструментов для стратификации риска ВТЭО среди пациентов с ЗНО, которым планируется проведение противоопухолевой терапии, является шкала, разработанная группой A. Khorana [8].

Таблица оценки риска ВТЭО у пациентов с ЗНО, получающих противоопухолевую терапию на амбулаторном этапе [8]

Важно отметить, что у онкологических пациентов, госпитализированных с острым нехирургическим заболеванием или для проведения крупного хирургического вмешательства, риск ВТЭО вне зависимости от наличия у них факторов риска и от сопутствующих состояний рекомендуется расценивать как высокий [1,2,5].

Установив группу пациентов, которым необходима тромбопрофилактика, важно также оценить у них риск кровотечений [9]. Для оценки риска кровотечений у онкологических пациентов, которым может рассматриваться назначение тромбопрофилактики рекомендуется учитывать следующие предрасполагающие факторы: наличие массивного опухолевого образования любой локализации с распадом; опухоли, локализованные в области головы и шеи с высоким уровнем кровоснабжения; опухоли центральной нервной системы (первичные или метастатическое поражение головного мозга); опухоли пищевода и желудка; опасность эррозивного кровотечения; высокая вероятность массивной внутриоперационной кровопотери; коагулопатии с состоянием гипокоагуляции; ожидаемая глубокая тромбоцитопения после проведенной химиотерапии [9,10].

При выборе подходов к профилактике тромбозов при проведении противоопухолевой терапии рекомендуется придерживаться следующих принципов [2,7,9]:

• Рутинное проведение тромбопрофилактики у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, не рекомендуется.
• Профилактика ВТЭО рекомендуется у всех стационарных больных, находящихся на противоопухолевой терапии, при наличии дополнительных факторов риска.
• Решение о медикаментозной тромбопрофилактике ВТЭО у онкологических пациентов с высоким риском кровотечений (например, с опухолями головного мозга) должно приниматься индивидуально.
• У пациентов, получающих только лучевую терапию, рутинная профилактика ВТЭО не рекомендуется.
• Рутинная профилактика тромбоза, связанного с установкой центрального венозного катетера, не рекомендуется.

При выборе подходов к профилактике тромбозов при выполнении хирургических вмешательств рекомендуется придерживаться следующих принципов [2,5,8]:

• Профилактика ВТЭО показана всем госпитализированным онкологическим пациентам, которым планируется хирургическое лечение. Её характер определяется степенью риска ВТЭО и опасностью возникновения кровотечений. Она включает медикаментозные и механические способы. Во всех случаях необходима ранняя активизация больных.
• При крупном хирургическом вмешательстве по поводу онкологического заболевания профилактика ВТЭО с использованием антикоагулянтов должна проводиться у всех больных при отсутствии противопоказаний.
• Профилактика ВТЭО в амбулаторной хирургии, как правило, не показана.
• Необходимость, время начала, способ и длительность профилактики ВТЭО у конкретного больного должен определять лечащий врач и/или анестезиолог.
• Для медикаментозной профилактики ВТЭО возможно использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ), нефракционированного гепарина (НФГ), фондапаринукса натрия.
• В послеоперационном периоде всем больным после обширных абдоминальных и торакальных операций, в особенности после расширенных резекций печени, панкреатодуоденальных резекций, удаления опухолей различных локализаций с резекцией магистральных сосудов, вмешательств по поводу опухолей головного мозга, оперативных вмешательств, сопровождающихся большой интраоперационной кровопотерей (>2000 мл) в раннем послеоперационном периоде назначение антикоагулянтов рекомендуется проводить с учётом риска геморрагических осложнений, с обязательным анализом показателей коагулограммы. Применение антикоагулянтов может быть возобновлено при относительной стабильности показателей системы гемостаза.
• Медикаментозную профилактику ВТЭО следует продолжать до выписки, но не менее 7-10 суток после операции.
• После операций на органах брюшной полости, забрюшинного пространства или малого таза у онкологических пациентов, а также при наличии дополнительных факторов риска, таких, как ограниченная подвижность, ожирение, ВТЭО в анамнезе, рекомендуется продление профилактики ВТЭО вплоть до 4-х недель.
• После крупных онкоортопедических операций рекомендуется проведение профилактики ВТЭО вплоть до 5 недель.
• Для продлённой профилактики ВТЭО после онкохирургических операций следует использовать НМГ.
• Механические способы профилактики ВТЭО нижних конечностей (эластичные чулки, обеспечивающие оптимальное распределение давления на нижние конечности, перемежающаяся пневматическая компрессия нижних конечностей или венозный насос для стопы) рекомендуется применять в сочетании с фармакологическими средствами профилактики. Использование механических способов профилактики ВТЭО нижних конечностей в качестве монотерапии в онкохирургии рекомендуется только в случае, когда применение антикоагулянтов невозможно из-за высокого риска кровотечения [10].

Принципы профилактики ВТЭО у онкологических пациентов при острых терапевтических заболеваниях [1,2,5]:

• У онкологических пациентов, госпитализированных для лечения острых терапевтических заболеваний, подвижность которых ограничена, рекомендуется профилактика ВТЭО с использованием парентерального введения антикоагулянтов, если нет противопоказаний.
• Для медикаментозной профилактики ВТЭО у онкологических пациентов, госпитализированных с острыми терапевтическими заболеваниями, рекомендуется использование НМГ, НФГ или фондапаринукса натрия.

Источники

1. Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И. и соавт. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология 2015; 9 (4): 3-52
2. Khorana A.A., Carrier M., Garcia D.A. et al. Guidance for the prevention and treatment of cancer-associated venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 2016; 41:81–91
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. Version 1.2018 – March 22, 2018
4. Di Nisio M., Lee A.Y., Carrier M. et al. Diagnosis and treatment of incidental venous thromboembolism in cancer patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2015; 13: 880-883
5. Easaw J.C., Shea–Budgell M.A., Wu C.M.J. et al. Canadian consensus recommendations on the management of venous thromboembolism in patients with cancer. Part 1: prevention. Curr Oncol 2015; 22: 133-143
6. Konstantinides S., Torbinski A., Agnelli G. et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2014; 35: 3033-3069
7. Easaw J.C., Shea–Budgell M.A., Wu C.M. et al. Canadian consensus recommendations on the management of venous thromboembolism in patients with cancer. Part 2: treatment. Curr Oncol 2015; 22: 144-155
8. Verso M., Agnelli G., Barni S. Et al. A modified Khorana risk assessment score for venous thromboembolism in cancer patients receiving chemotherapy: the Protecht score. Intern. Emerg Med 2012; 7: 291-292
9. Carrier M., Khorana A.A., Zwicker J.I. et al. Management of challenging cases of patients with cancer-associated thrombosis including recurrent thrombosis and bleeding: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2013; 11: 1760–1765
10. Watson H.G., Keeling D.M., Laffan M. et al. on behalf of the British Committee for Standards in Haematology. Guideline on aspects of cancer-related venous thrombosis. British J Haematol 2015; 170: 640-648

Показать все Свернуть список