д.м.н., профессор РАН, зав. отделением сахарного диабета детей и подростков ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» МЗ РФ, г. Москва
Сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа) – аутоиммунное заболевание с длительным доклиническим периодом. С учетом этого иммунотерапия могла бы стать первостепенным средством предотвращения прогрессирования сахарного диабета 1 типа до необратимого разрушения β-клеток и дефицита инсулина, однако до недавнего времени все попытки иммунотерапевтических вмешательств не достигали существенных успехов, позволяя в лучшем случае уменьшить скорость разрушения β-клеток, не позволяя нормализовать гликемию.
Иммунотерапевтические подходы начали активно исследоваться еще в 70-х годах прошлого века. К сегодняшнему дню апробированы сотни различных препаратов. Одними из первых исследованных терапевтических агентов были системные иммуносупрессивные препараты, такие как циклоспорин, азатиоприн и др. Несмотря на определенные успехи у животных и людей, такие подходы не получили развития вследствие тяжелых побочных эффектов, обусловленных лечением.
Кроме того, общей тенденцией иммунотерапевтических вмешательств при сахарном диабете 1 типа являлась существенная ограниченность трансляции результатов иммунотерапии у животных на людей: большинство терапевтических вмешательств, показавшие результативность у животных, потерпели полный провал у людей. Среди множества разработок, показавших свою эффективность на животных моделях лишь несколько из них, могли быть исследованы на людях¹. Это обусловлено тем, что не все методики приемлемы для людей по этическим соображениям в связи с выраженными побочными эффектами.
С развитием технологий стали появляться новые классы биологических препаратов, в том числе препараты моноклональных антител, с помощью которых можно воздействовать на различные элементы иммунной системы.
При впервые выявленном сахарном диабете 1 типа (в течение примерно 100 дней после постановки диагноза) было исследовано множество иммунотерапевтических подходов с целью сохранения остаточной эндогенной секреции инсулина, оцениваемой по уровню C-пептида (С-пептид секретируется вместе с инсулином в эквимолярных количествах и может использоваться в качестве маркера эндогенной секреции инсулина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа после начала инсулинотерапии). При этом среди всех подходов, только несколько иммунотерапевтических препаратов с приемлемым профилем безопасности позволяют сохранить остаточную секрецию инсулина:
По этическим соображениям, принимая во внимание потенциальные риски, эти исследования включали только детей старше 6 лет.
В среднем уровень стимулированной секреции С-пептида у пациентов, получавших иммунотерапию этими препаратами был примерно на 30% выше по сравнению с группой контроля.
Эта тенденция сопровождалась:
Кроме того, наблюдалась селективность ответа на лечение и примерно в половине случаев лечения динамика изменения уровня С-пептида соответствовала таковой в группе плацебо. Таким образом, перспектива применения иммунотерапии на клинической стадии болезни выглядела неоднозначной и требует дополнительного изучения.
Со временем стало понятно, что сахарный диабет имеет длительный доклинический период. Это позволило выделить несколько стадий болезни.
Иммунологические вмешательства на доклинических стадиях сахарного диабета 1 типа потенциально могут предоставлять больше возможностей, что связано с сохранной β-клеточной массой.
Результаты этих исследований позволили по-новому взглянуть на подходы к диагностике и лечению доклинического сахарного диабета 1 типа, а также наметили дальнейшие шаги по развитию направления. Стоит отметить, что не все участники одинаково отвечают на иммунотерапию с точки зрения достижения целей. Кроме того,побочные эффекты иммунотерапии, хотя они и были обратимыми, могут вызывать обеспокоенность в отношении отдаленных последствий терапии.
Повысить эффективность и продлить результат иммунотерапии может проведение дополнительных курсов лечения или комбинированная иммунотерапия. Прецеденты комбинированной иммунотерапии имеются при других иммуноопосредованных заболеваниях, например, при ревматоидном артрите или болезни Крона5,6.
Также повысить эффективность лечения может персонализированная терапия с учетом HLA гаплотипов и других генетических маркеров, а также в зависимости от конкретных иммунофенотипов.
Например, ген PTPN2 является ключевым регулятором негативного воздействия TNF-α на β-клетки человека7. И вполне возможно, что лица, с предрасполагающими к сахарному диабету 1 типа полиморфизмами в PTPN2, будут хорошо отвечать на терапию ингибиторами TNF-α.
Также по данным проведенных исследований установлено, что:
Это может определять выбор или последовательность терапевтического агента.
В отношении дальнейшего развития направления, повысить эффективность иммунотерапевтического вмешательства можно путем более раннего вмешательства в аутоиммунный процесс, то есть на первой стадии сахарного диабета 1 типа.
В то же время первые данные указывают на то, что аутореактивные клетки уже активированы до проведенного лечения, и иммунотерапия имеет лишь ограниченные эффекты на С-пептид и иммунный профиль Т-клеток8.
Кроме того, для других иммунотерапевтических агентов показано, что для терапевтического воздействия необходим активный аутоиммунный процесс9, что подтверждается лучшим ответом на CD3 моноклональное антитело* среди участников исследования с низкой стимулированной секрецией С-пептида, и наибольшим эффектом иммунотерапевтических вмешательств сразу после проведенного курса лечения2.
Исследования по иммунотерапии указывают на то, что замедление аутоиммунного процесса и позитивные иммунологические сдвиги сохраняются только во время лечения, что указывает на необходимость постоянной или по крайней мере длительной терапии до формирования иммунной толерантности.
Вместе с тем это ставит вопрос о долгосрочной безопасности такой терапии, и здесь можно обратиться к опыту при других аутоиммунных заболеваниях. Например, при ревматоидном артрите (РА), который является системным аутоиммунным заболеванием с предполагаемо схожим с сахарным диабетом 1 типа патогенезом, иммунотерапия проводится курсами длительно.
Отдельный интерес представляет изучение связи ревматоидного артрита с риском различных онкологических заболеваний. Вместе с тем установить точную причинно-следственную связь между иммунотерапией и онкологией не совсем просто. С одной стороны из-за наличия общих факторов риска для ревматоидного артрита и некоторых видов онкологии (например, курение повышает риск ревматоидного артрита и рака легких) и различий в профиле пациентов, получавших различную иммунотерапию¹⁰. Снижение иммунитета может способствовать повышенному риску онкологии, связанной с вирусным воздействием, в то же время выраженный противовоспалительный эффект, наоборот, может снижать риски онкологических заболеваний, связанных с хроническим воспалением (лимфома Ходжкина).
Таким образом несмотря на то, что иммунотерапия при сахарном диабете 1 типа имеет большую историю, сейчас мы находимся на новом этапе – на пороге вхождения в клиническую практику. Безусловно перспективы иммунотерапии при сахарном диабете 1 типа выглядят оптимистично, однако этому виду лечения предстоит пройти еще немалый путь перед широким использованием для излечения болезни.
* Незарегистрированные на территории РФ препараты для лечения сахарного диабета 1 типа.
Мы получили Вашу заявку и свяжемся с Вами в ближайшее время для подтверждения регистрации
Укажите адрес почты, использованный при регистрации. Мы отправим вам письмо, которое позволит изменить пароль
Нажимая кнопку «Присоединиться», вы подтверждаете свое согласие на обработку компанией Санофи предоставленных вами в форме персональных данных.
Компания Санофи обязуется соблюдать конфиденциальность отправленных вами сообщений. Адрес электронной почты и иная информация, указанная вами в форме, будет использована исключительно для направления ответа на ваше сообщение.
Компания Санофи не будет использовать указанные вами контактные данные для рассылки не запрашиваемых материалов и информации.
Мы получили Вашу заявку и свяжемся с Вами в ближайшее время для подтверждения регистрации
Обращаем Ваше внимание на то, что процесс регистрации не был завершен! Для завершения регистрации Вам необходимо подписать согласие на обработку персональных данных. После этого Вам будут доступны все ресурсы нашего сайта.
Подтвердите свои данные для возобновления доступа. Для этого введите код, отправленный на указанный контакт, и подтвердите сведения о себе.
Вы покидаете ресурс Санофи и переходите на сторонний сайт.
Компания Санофи не несет ответственности за содержание материалов,
размещенных на стороннем ресурсе.
Ссылка:
Подтвердите переход нажатием на кнопку «Перейти» или «Отменить»