Достижение целевых показателей терапии в последние годы стало краеугольным камнем в медицине. Почему это принципиально важно, рассмотрим на примере лечения пациентов с дислипидемиями.

При нынешнем расцвете фармацевтической промышленности и развитии технологий, казалось бы, должна наступить эра всеобщего благоденствия, все болезни должны быть побеждены. Ведь на сегодняшний день изобретено огромное количество лекарств от всего. Только по сведениям на 2017 г. сводный перечень Международных непатентованных наименований (МНН) фармацевтических веществ ВОЗ включал около 7 тысяч наименований, и это число каждый год увеличивалось примерно на 120–150 новых МНН¹! Медицина не стоит на месте — сотни тысяч ученых и врачей работают, накапливают знания, делятся опытом, совершенствуют протоколы. Профессиональные сообщества проводят форумы, разрабатывают новые методики, каждые несколько лет обновляют клинические рекомендации. В свете этого парадоксально выглядят результаты исследований клинической практики, которые, безусловно, немного варьируют в разных странах, но в общем характеризуются удивительно низкими уровнями достижения целевых показателей и, как следствие, эффективности лечения². Во многом это определяется низкой приверженностью пациентов, но не только — часто сами врачи не назначают необходимую терапию. Например, исследование соответствия ведения пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска рекомендациям по лечению дислипидемий в реальной клинической практике показало, что почти в половине случаев пациентам не назначали статины². Рассмотрим некоторые исследования, показывающие реальную ситуацию в практическом здравоохранении. Дислипидемия — модифицируемый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Научное сообщество собрало убедительную доказательную базу о снижении риска ССЗ атеросклеротического генеза в ответ на уменьшение уровней общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП)³. Тем не менее эти знания не всегда должным образом применяются в реальной клинической практике. Например, исследование среди пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска (n = 18273) в амбулаторных условиях показало, что во всех федеральных округах уровень ОХС пациентов был существенно выше целевого и колебался от 5,82 до 6,10 ммоль/л, а пациенты очень высокого риска достигали целевого уровня ОХС в 2,04–7,38% случаев². В таблице 1 приведены результаты нескольких работ на эту тему.

Как видно из таблицы, на практике лишь небольшая доля пациентов достигает целевых показателей лечения. Такая ситуация наблюдается не только на территории Российской Федерации, но и в других странах.

Почему целевые показатели общего ХС, ХС ЛПНП не достигаются

Генетические особенности пациента

Существует значительная индивидуальная вариабельность ответа на терапию статинами: у людей, получающих один и тот же препарат, снижение ЛПНП варьирует в диапазоне 10–55% и снижение триглицеридов — в диапазоне 5–30%¹⁷.
В исследовании Pazzucconi et al. описан ряд фенотипов ответной реакции на прием статинов — ответившие (респондеры), неответившие (нонреспондеры), а также пациенты с эффектом «ускользания» ¹⁸.

Современные исследования в области фармакогенетики показывают, что одной из возможных причин такой вариабельности могут быть генетические полиморфизмы¹⁹. Обзор данных по связи полиморфизмов генов-кандидатов с эффективностью статинов представлен в таблице 2.

Влияние генетических полиморфизмов на эффективность терапии статинами все еще изучают. Генотипирование по маркерам-предикторам фармакодинамической эффективности статинов в будущем может стать актуальным для подбора персонализированной терапии.

Нон-комплаенс

В среднем только около 50% пациентов с хроническими заболеваниями следуют предписаниям врача²².
На комплаенс пациента влияет множество факторов, которые лечащему врачу необходимо учитывать при назначении терапии.

Факторы, влияющие на приверженность лечению:

• сложность схемы: чем сложнее назначенная схема лечения, тем ниже комплаенс. Повышению приверженности способствует упрощение режима лечения¹², чего возможно достигнуть путем назначения лекарственных препаратов в комбинациях;
• длительность терапии: 40–75% пациентов прекращают прием статинов в течение 1–2 лет после начала терапии 13. Частота отмены остается высокой даже среди пациентов с ИБС (более 50% через 1 год)¹⁴;
• количество препаратов: приверженность пациентов лечению уменьшается с ростом количества назначаемых препаратов, в результате возникает риск пропуска приема лекарства пациентом¹⁵;
• качество жизни: польза от лечения значительно снижается, если проводимая терапия ухудшает качество жизни пациента. И наоборот: улучшение качества жизни мотивирует больных к длительному приему препаратов³.

Повысить приверженность пациентов к терапии могут¹⁶:

• обучение пациентов;
• организационные мероприятия (напоминания, пометки на истории болезни и т. п.);
• воздействие на психологические факторы (консультирование, поведенческая терапия, мультипрофессиональные команды и др.);
• технологические решения (крышки для упаковок с напоминаниями, лекарственные формы, телемониторинг и т. п.);
• экономические стимулы (денежные и немонетарные).

Основными причинами, по которым более половины всех пациентов с коронарной патологией и каждые четыре из пяти пациентов группы высокого риска не достигают целевых значений уровня липидов, являются отказ от повышения дозы препарата и самовольное прекращение приема пациентами. Это должен учитывать лечащий врач, так как пациент с низкой приверженностью гиполипидемической терапии не извлекает максимальной пользы из лечения²³.

Страх врача за возможные побочные явления

Статины остаются стигматизированными препаратами, несмотря на большую доказательную базу их эффективности. Врачи высказывают опасения по поводу возможных побочных явлений препаратов, что может быть одной из причин страха перед назначением статинов. Миопатия является самым клинически значимым нежелательным эффектом статинов. Мышечные симптомы обозначаются как «статин-индуцированная миопатия» (СИМ). По данным метаанализа РКИ, частота СИМ в группе терапии статинами не возрастает²⁴, тогда как в наблюдательных исследованиях частота СИМ варьируется в пределах от 10 до 15%²⁵. Другим побочным эффектом является возможный риск развития сахарного диабета (СД). Было показано, что у пациентов, получающих терапию статинами, повышен риск нарушений метаболизма глюкозы и развития СД 2-го типа. Регистрируемые побочные эффекты группы статинов в основном относились к мышечным симптомам у 7–29% пациентов²⁶, в более редких случаях включали рабдомиолиз, нарушение памяти, катаракту, почечную дисфункцию и сахарный диабет²⁷.

Почему важно достигать целевых показателей лечения

Остается не вполне ясным, связан ли риск развития нежелательных явлений с самими статинами или со снижением ХС ЛНП. Тем не менее в метаанализе Sabatine M. S. и соавт., оценивавших эффективность и безопасность статинов в качестве монотерапии и в комбинации с эзетимибом и ингибиторами PCSK9 на основании анализа результатов 32 клинических исследований, не было отмечено повышения риска неблагоприятных исходов, включавших мышечные боли, дисфункцию печени, дебют сахарного диабета, новообразования, инсульты, даже при снижении ХС ЛНП до 1,1 ммоль/л. Таким образом, статины, как и любой другой препарат, имеют побочные эффекты, особенно в высоких дозах, однако чрезвычайно низкие концентрации ХС ЛНП не ассоциировались с развитием побочных реакций²⁸. С другой стороны, авторы продемонстрировали, что снижение ХС ЛНП с 3,9 мг до 1,7 ммоль/л уменьшало на 20% количество ССО.

Также следует отметить, что завершенные крупные РКИ не показали повышение частоты побочных эффектов статинов в сравнении с группами контроля^29-31. Поскольку мышечные боли широко распространены среди пожилых людей и лиц с атеросклеротическими заболеваниями, их истинную связь с лечением оценить трудно. Чтобы подтвердить побочный эффект, требуется установить отчетливый регресс симптомов после прекращения лечения. Возобновление терапии с повторным появлением или усилением симптомов дает более убедительные доказательства связи. В обсервационных исследованиях возобновление терапии статинами после их временной отмены являлось рутинным у 50–75% пациентов, ранее прекративших лечение^32,33. По данным Huber D. еt al., в основном причина первого отказа от лечения статинами была не настолько веской, чтобы ей следовать³⁴.

Практика показывает, что назначение малых доз препаратов из-за существующих, часто необоснованных, стереотипов приводит к небольшим улучшениям, но не позволяет достичь целей лечения. Чтобы добиться настоящего успеха в лечении, необходимо следовать рекомендованным протоколам и интенсифицировать терапию: повысить дозу, использовать комбинацию препаратов, и, конечно же, ключ ко всему — хороший контакт с пациентом.

Источники

1. https://www.who.int/ru/teams/health-product-and-policy-standards/inn/guidance-on-inn
2. Ахмеджанов Н. М., Небиеридзе Д. В., Сафарян А. С. и др. Анализ распространенности гиперхолестеринемии в условиях амбулаторной практики (по данным исследования АРГО): Часть I. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2015;11(3):253-260.
3. Mach F., Baigent C., Catapano A. L., Koskinas K. С. et al. 2019 Рекомендации ESC/EAS по лечению дислипидемий: модификация липидов для снижения сердечно-сосудистого риска. Российский кардиологический журнал. 2020;25(5):3826.
4. Небиеридзе Д. В., Михин В. П., Камышова Т. В. и др. Повышение качества диагностики и лечения артериальной гипертензии и дислипидемий с целью снижения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (Курский образовательный проект). Профилактическая медицина. 2016;19(6):59-65.
5. Зубарева М. Ю., Рожкова Т. А., Горнякова Н. Б. и др. Резидуальный (остаточный) риск у больных очень высокого риска с атерогенными дислипидемиями, находящихся на терапии статинами, проспективное исследование «Кристалл». Часть 1: цель, задачи, дизайн и исходные характеристики включенных пациентов. Атеросклероз и дислипидемии. 2013;1:26-34.
6. Шальнова С. А., Деев А. Д. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006;5(5):58-63.
7. Zhao S., Wang Y., Mu Y. et al. Prevalence of dyslipidaemia in patients treated with lipid-lowering agents in China: results of the DYSlipidemia International Study (DYSIS). Atherosclerosis. 2014;235(2):463-469.
8. Viigimaa M., Erglis A., Latkovskis G. et al. Prevalence of dyslipidemia in statin-treated patients in the Baltic states (Estonia, Latvia, and Lithuania): results of the Dyslipidemia International Study (DYSIS). Medicina (Kaunas). 2014;50(1):44-53.
9. Azar S. T., Hantash H. A., Jambart S. et al. Factors influencing dyslipidemia in statin-treated patients in Lebanon and Jordan: results of the Dyslipidemia International Study. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:225-235.
10. Goodman S. G., Langer A., Bastien N. R. et al. Prevalence of dyslipidemia in statin-treated patients in Canada: results of the DYSlipidemia International Study (DYSIS). Can J Cardiol. 2010;26(9):e330-e335.
11. Liberopoulos E., Vlasserou F., Mitrogianni Z. et al. Prevalence and risk distribution ofresidual dyslipidemia in statin-treated patients in Greece. Angiology. 2012;63(3):184-193.
12. Агеев Ф. Т., Смирнова М. Д., Фофанова Т. В. Повышение приверженности к терапии: «дело техники»? // Журнал «Сердечная недостаточность». 2011. Т. 12. № 4 (66). С. 238–243.
13. Banach M., Stulc T., Dent R. et al. Statin non-adherence and residual cardiovascular risk: there is need for substantial improvement. Int J Cardiol. 2016;225:184-196.
14. Jackevicius C. A., Mamdani M., Tu J. V. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA. 2002;288:462-467.
15. Соболева М. С. Факторы приверженности обзоры к терапии сердечно-сосудистых заболеваний по данным современных исследований. КЛИНИЦИСТ, 2017, № 2, Т.11. С.33-39.
16. Плавинский С. Л. Мероприятия по усилению приверженности терапии. М.: Акварель, 2010.
17. Zineh I. Pharmacogenetics of Response to Statins. Curr Аtheroscler rep. 2007;9(3):187–194.
18. Pazzucconi F., Dorigotti F., Gianfranceschi G., Campagnoli G., Sirtori M., Franceschini G., Sirtori C. R. Therapy with HMG CoA reductase inhibitors: characteristics of the long-term permanence of hypocholesterolemic activity. Atherosclerosis. 1995 Oct;117(2):189-98.
19. Леонова М. В., Гайсенок О. В., Леонов А. С. Фармакогенетика статинов: роль полиморфизмов метаболизирующих ферментов и транспортеров. Consilium Medicum. 2018; 20 (10): 20–28.
20. Leusink M., Onland-Moret N. C., de Bakker P. I. W. et al. Seventeen years of statin pharmacogenetics: a systematic review. Pharmacogenomics. 2016;17(2):163–180.
21. Леонова М. В. Фармакогенетика фармакодинамических мишеней действия статинов. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2019;(1):3-11.
22. Stewart K., George J., Mc Namara K. P. et al. A multifaceted pharmacist intervention to improve antihypertensive adherence: a cluster-randomized, controlled trial (HAPPy trial) // J. Clin. Pharm. Ther. 2014. Vol. 39. № 5. P. 527–534.
23. Wood D. A., Kotseva K., Connolly S. et al. Nurse-coordinated multidisciplinary, familybased cardiovascular disease prevention programme (EUROACTION) for patients with coronary heart diseaseand asymptomatic individuals at high risk of cardiovascular disease: a paired, cluster-randomised controlled trial. Lancet 2008;371:1999–2012
24. Naci H., Brugts J., Ades T. Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2013. 6(4): 390-399.
25. Bruckert E., Hayem G., Dejager S. et al. Mild to Moderate Muscular Symptoms with HighDosage Statin Therapy in Hyperlipidemic Patients —The PRIMO Study. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2005. 19(6): 403-414.
26. Stroes E. S. et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015;36:1012-22.
27. Mach F. et al. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence - focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. Eur Heart J 2018. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy182.
28. Sabatine M. S., Wiviott S. D., Im K., Murphy S. A., Giugliano R. P. Efficacy and safety of further lowering of low-density lipoprotein cholesterol in patients starting with very low levels: a meta-analysis. JAMA Cardiol 2018;3(9):823-8.
29. Chou R., Dana T., Blazina I., Daeges M., Jeanne T. L. Statins for Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA 2015;316:2008-24.
30. Tobert J. A., Newman C. B. The nocebo effect in the context of statin intolerance. J Clin Lipidol 2016;10:739-47.
31. Iwere R. B., Hewitt J. Myopathy in older people receiving statin therapy: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2015;80:363-71.
32. Vinogradova Y., Coupland C., Brindle P., Hippisley-Cox J. Discontinuation and restarting in patients on statin treatment: prospective open cohort study using a primary care database. BMJ 2015;353:i3305.
33. Punekar R. S. et al. Lipid-lowering treatment modi cations among patients with hyperlipidemia and a prior cardiovascular event: a US retrospective cohort study. Curr Med Res Opin 2017;33:869-87.
34. Huber D. H., Wiken C., Henriksson R., Söderström L., Mooe T. Statin treatment after acute coronary syndrome: Adherence and reasons for non-adherence in a randomized controlled intervention trial. Scientific Reports 2019;9:12079 https://doi.org/10.1038/s41598-019-48540-3.

Показать все Свернуть список