Real World Evidence: от исследования до врачебной практики

В оценке медицинских технологий и принятии решений в здравоохранении наступило время новой парадигмы: совокупность доказательств, полученных как в клинических исследованиях, так и в исследованиях рутинной практики, представляет собой единую доказательную базу¹. Почему это так важно, и что дают врачу исследования рутинной практики?

Клинические исследования и исследования рутинной практики

Исследования рутинной практики (ИРП) — новый подход, который продиктован самой клинической практикой. Его необходимость обусловлена тем, что строгие критерии включения в рандомизированные клинические исследования (РКИ) и исключения из них выводят за рамки изучения большинство пациентов, получающих рутинную помощь^2,3.

Совокупность доказательств рутинной практики (СДРП, Real World Evidence, RWE) дополняет результаты, полученные в классических РКИ, устраняя текущие пробелы в клинических знаниях. Например, при анализе практики лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа важно иметь анализ клинической практики с учетом таких факторов, как приверженность лечению^4,5, частота побочных эффектов и влияние терапии на развитие микрососудистых осложнений и сердечно-сосудистых событий⁶.

Влияние исследований рутинной практики на принятие клинических решений

СДРП стала важным средством оценки эффективности медицинских вмешательств в более широкой и репрезентативной, в отличие от РКИ, популяции пациентов, с которыми врач встречается в ходе повседневной работы. В частности, результаты ИРП позволяют оценить эффективность терапевтического вмешательства у больных со множественными сопутствующими заболеваниями, которые часто не соответствуют критериям включения в РКИ. Они могут стать основанием для принятия клинических решений, будь то лечение отдельного пациента или инициатива по улучшению качества оказания помощи в поликлинике или больнице⁷.

Информация, полученная клиницистами из ИРП, позволяет сгруппировать пациентов по категориям для отслеживания состояния, определить, какие методы лечения работают наиболее и наименее эффективно у конкретного типа больных, лучше прогнозировать динамику процессов и разрабатывать более точные рекомендации по лечению и уходу⁷.

Значимость проспективных наблюдательных исследований была продемонстрирована в ходе Framingham Heart Study, начатого почти 70 лет назад⁸. Это исследование дало существенное представление об эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний и их факторах риска, а также значительно повлияло на клиническое мышление и практику, предоставило ключевые доказательства, которые легли в основу разработки руководств по лечению кардиологических больных во всем мире.

Ярким примером влияния СДРП на принятие клинических решений стало ретроспективное наблюдательное исследование действия живой аттенуированной противогриппозной вакцины в виде назального спрея в США. После успешного испытания в ряде РКИ Консультативный комитет по практике иммунизации (Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP) одобрил ее применение, в том числе у детей. По результатам наблюдательных исследований, показавших, в отличие от РКИ, низкую эффективность вакцины (почти нулевую против некоторых пандемических штаммов гриппа), ACIP изменил решение и рекомендовал не использовать живую аттенуированную вакцину⁹.

Анализ данных исследования «Оценка сердечно-сосудистого риска у людей с сахарным диабетом 2-го типа при инсулинотерапии» (CREDIT) показал, что улучшение гликемического контроля у пациентов, начинающих прием инсулина, привело к значительному снижению вероятности сердечно-сосудистых событий, таких как инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний. Разницы при использовании различных режимов инсулинотерапии не наблюдалось, что свидетельствует о том, что наиболее важным фактором, определившим этот эффект терапии, был хороший гликемический контроль¹⁰.

Огромная роль данных рутинной практики (ДРП) и СДРП была подтверждена с началом пандемии COVID-19. Экстренность ситуации не позволяла ожидать результатов РКИ для разработки протоколов ведения пациентов с COVID-19 в стандартном режиме. ДРП, полученные из различных источников (регистров, электронных медицинских карт и т. д.), дали исследователям возможность, в частности, ответить на следующие вопросы¹¹:

• каковы естественное течение и клиническая картина заболевания;
• каков период инкубации;
• как передается болезнь;
• каковы предикторы степени тяжести заболевания;
• какие популяции подвержены высокому риску;
• какова эффективность терапии X против терапии Y в снижении смертности.

Важное практическое преимущество ИРП — возможность анализировать субпопуляции. Интеграция электронных записей из медицинских карт может помочь выделить субпопуляции пациентов по множеству различных критериев — например, по демографическим критериям, цифровым биомаркерам или фенотипам¹².

По каким критериям следует оценивать исследования рутинной практики?

При оценке ИРП клиницисты должны тщательно проанализировать такие важные аспекты исследований, как¹³:

• качество данных: качество используемого(ых) источника(ов) данных и полнота данных в них, качество самих данных рутинной практики и использование цифровых технологий для их структуризации, пропущенные данные, стандартизация данных, в том числе при использовании нескольких источников, и др.;
• дизайн исследования: прозрачность подхода к анализу данных (был ли открыт доступ к информации о дизайне и процессе исследования), соответствие дизайна исследования поставленным научным задачам (целям и конечным точкам), анализ подгрупп и др.;
• статистические методы: какие статистические методы были применены, каким образом учитывались смещение (конфаудинг), пропущенные данные и систематические ошибки разных типов, статистическая достоверность, наличие плана статистического анализа (то есть планирование статистических методов до начала анализа) и др.;
• воспроизводимость и открытость исследования: насколько исследование воспроизводимо, публикация(и) результатов исследования.

Правильно собранные достоверные ДРП значительно экономят время и усиливают научную доказательную базу работы клиницистов, в совокупности с РКИ создают прочный фундамент для развития медицины и задают вектор для поиска новых терапевтических возможностей, позволяют анализировать большие объемы данных и получать воспроизводимые результаты. Все это обеспечивает более точные клинические алгоритмы для работы с дифференцированными группами пациентов и в итоге улучшает клиническую практику.

Исследования рутинной практики в работе врача

Преимущества ИРП для пациента и врача значительны. Потенциально участником ИРП может быть каждый пациент, так как критерии включения и невключения, как правило, очень просты и часто ограничиваются только возрастом, диагнозом и принимаемой терапией. Именно это способствует формированию большого числа подгрупп в рамках субанализов таких исследований.

Пациенты могут включаться в исследования проспективно (классический пример — проспективные неинтервенционные (наблюдательные) исследования) или ретроспективно, то есть для анализа используются уже имеющиеся ДРП. Использование существующих электронных баз — в частности данных электронных медицинских карт, данных из регистров — значительно упрощает процесс формирования выборки исследования, обработки данных и получения результатов¹⁴.

Так, для исследований COVID-19 это может быть набор участников, которые предположительно более привержены лечению, а также выбор когорты или местности, отвечающих желаемым требованиям (например, включение пациентов из местности с высоким уровнем инфицирования вирусом COVID-19, чтобы проверить эффективность антиковидного лечения)^15,16.

ИРП могут быть использованы для формирования когорт пациентов, у которых прием препарата помог добиться наилучших результатов. С другой стороны, использование ДРП будет полезным для уменьшения неоднородности в исследованиях: опираясь на такие данные, можно выявить группы пациентов, для которых применение исследуемого препарата не принесло желаемого результата. Например, это могут быть пациенты с отягощенным анамнезом или те, кто использует определенные лекарства, снижающие эффективность изучаемого препарата¹⁷.

Кроме того, разработчики исследования могут использовать прогностические маркеры для более тщательного отбора пациентов, которые могут лучше отреагировать на исследование продукта¹⁸.

В настоящее время для ответа на ряд научных задач в ИРП часто используют так называемые Patient Reported Outcomes, PROs (исходы, сообщаемые пациентами). PROs — один из наиболее распространенных инструментов оценки качества жизни, в частности они могут предложить исчерпывающую информацию о восприятии метода лечения пациентом и его влиянии на качество жизни¹⁹. При этом важно принимать во внимание, что, когда участников просят сообщить информацию, необходимую для оценки эффективности или безопасности, данные могут быть неточными, поскольку восприятие пациента может влиять на результат²⁰.

Появление носимых устройств значительно изменило эту ситуацию. Медицинские работники и исследователи теперь могут отслеживать жизненно важные показатели клинического уровня, включая частоту сердечных сокращений, частоту дыхания, температуру, артериальное давление, насыщение кислородом, ЭКГ, эпизоды кашля, потливость, сон, уровни активности и положение тела в режиме реального времени — это сокращает количество необходимых визитов²¹.

Практикующим врачам очень важно отслеживать действие новых лекарств и технологий в долгосрочной перспективе. Поскольку не все факторы и события можно идентифицировать в ходе исследования, требуется наблюдение в течение более длительного периода времени. Например, после клинического исследования, посвященного иммунизации некоторыми вакцинами от COVID-19, были выявлены нежелательные явления (тромбозы у молодых женщин). ИРП помогают врачам предвидеть и минимизировать такие явления в будущем²².

Заключение

Таким образом, ИРП дают важную информацию, могут быть полезны во врачебной практике и при этом могут влиять на принятие клинических решений и разработку алгоритмов лечения. С накоплением опыта проведения и использования совершенствуются механизмы интеграции клинических исследований и исследований рутинной практики для разработки новых стратегий лечения и оценки эффективности терапевтических схем.

Результаты различных ИРП врачи могут найти в рецензируемых журналах, в том числе отечественных. Подобные исследования — важный источник сведений об эффективности лекарственных препаратов (ЛП) и медицинских технологиях в целом; в мировой практике их учитывают в комплексной оценке и принятии решений при разработке клинических рекомендаций, стандартов медицинской помощи, составлении ограничительных перечней ЛП (перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), перечень высокозатратных нозологий, минимальный ассортимент аптек)²³.