Ведение беременности накладывает на врача особенную ответственность — ведь от него зависит здоровье не только женщины, но и ребенка. Рассмотрим, что нового появилось в литературе и каковы актуальные подходы к антикоагулянтной терапии в акушерстве. Представлены данные последних рекомендаций по лечению венозной тромбоэмболии (ВТЭО) у беременных, описаны последние проводимые исследования. (Новые публикации/данные/исследования).

Антикоагулянтная терапия составляет основу лечения беременных с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) — основной причиной материнской заболеваемости и смертности^1,2. Среди опций медикаментозной терапии препаратами первой линии стали низкомолекулярные гепарины (НМГ). При тромбоэмболических осложнениях рекомендуется использовать НМГ в терапевтических дозах, рассчитанных на вес пациентки^1-3. Следует отметить, что из НМГ эноксапарин был первым антитромботическим средством, изученным для лечения тромбоза поверхностных вен в рандомизированном клиническом исследовании, проведенном в 2003 г.⁴ Результаты четырехлетнего ретроспективного французского исследования, проведенного среди 624 беременных, продемонстрировали, что женщины хорошо переносили лечение эноксапарином⁵.

Несмотря на то что за последние десятилетия НМГ практически полностью вытеснили нефракционированные гепарины (НФГ), в определенных случаях показано применение препаратов последней группы^1,6. Так, при почечной недостаточности, снижении скорости клубочковой фильтрации меньше, чем 30 мл/мин рекомендовано назначать антикоагулянтную терапию НФГ². Их использование ассоциировалось с высоким риском остеопороза и остеопоротических переломов во время беременности. Согласно некоторым исследованиям, остеопороз может встречаться у 3% женщин в процессе лечения НФГ⁶. В крупном ретроспективном исследовании, включавшем 1267 беременных, получавших НМГ тинзапарин, остеопороз наблюдался только у 0,2% женщин. Примечательно, что все женщины, перенесшие остеопороз, имели дополнительные сопутствующие факторы риска, включая низкий индекс массы тела, лечение глюкокортикостероидами, ранее существовавший остеопороз и курение^6,7. И НМГ, и НФГ не проникают через плаценту и не обладают тератогенным действием, в отличие от других антикоагулянтов, таких как антагонисты витамина К и прямые пероральные антикоагулянты^1-3,8. И если назначение антагонистов витамина К, таких как варфарин, показано рассмотреть у беременных с механическими клапанами сердца из-за высокого риска тромбоза даже при терапии НМГ^9-10, то прямые пероральные антикоагулянты противопоказаны при беременности^1,2. Результаты исследования на животных показали, что они проникают через плаценту, кроме того, они недостаточно изучены и неизвестен их репродуктивный риск для человека¹¹. При показаниях к назначению варфарина рекомендуется заменить его прием с 6-й до 13-й недели на НМГ или гепарин натрия, с последующим возобновлением терапии варфарином. С 29-й недели беременности следует рассмотреть вопрос о переходе вновь на НМГ в связи с большей их безопасностью во время родоразрешения. И уже в послеродовом периоде на 2–3-и сутки постепенно вернуться к приему варфарина^2,12.

В акушерстве также применяют синтетический антикоагулянт и аналог гепарина фондапаринукс^1-3. Он проникает через плаценту в небольших количествах^1,2,11. Обзор 65 беременностей, при которых использовался фондапаринукс, показал, что препарат хорошо переносится, а частота осложнений беременности аналогична таковой в общей популяции^1,13. Однако следует отметить, что в исследованиях, указывающих на успешное применение фондапаринукса, его использовали лишь во втором триместре или позже^1,2,11. В связи с этим препарат обычно не рекомендуют использовать, особенно в первом триместре^1,8.

Оптимальная продолжительность антикоагулянтной терапии у беременных

На сегодняшний день нет данных об оптимальной продолжительности антикоагулянтной терапии при ВТЭО у беременных и рожениц. Тем не менее она показана как минимум в течение 3 месяцев и как минимум в течение 6 недель после родов^1-3. Европейские рекомендации по острой легочной тромбоэмболии у женщин и недавно согласованное заявление Европейского общества кардиологов об оптимальном последующем наблюдении за такими пациентками утверждают, что после случая легочной тромбоэмболии, спровоцированной гормонами, беременностью, бессрочная антикоагулянтная терапия не оправдана, особенно если риск кровотечения высок и нет факторов риска рецидива ВТЭО^14,15. Однако через 3–6 месяцев необходимо проводить переоценку риска, в том числе чтобы удостовериться в отсутствии хронической тромбоэмболической болезни^8,15. При массивной легочной тромбоэмболии с сердечно-сосудистым коллапсом показано внутривенное введение гепарина натрия или НФГ².

В рекомендациях Европейского общества кардиологов от 2019 г. рекомендуется не вводить НМГ в течение более чем 4 часов после удаления эпидурального катетера. Решение о сроках и дозе антикоагулянтной терапии принимается с учетом травматичности эпидуральной анестезии и профиля риска женщины¹⁵.

Исследования по использованию низкомолекулярных гепаринов у беременных для профилактики или лечения ВТЭО

Международное ретроспективное исследование, опубликованное Nelson-Piercy et al., было сосредоточено исключительно на беременных женщинах с целью оценить безопасность применения тинзапарина для матери, плода и новорожденного в качестве профилактики или лечения ВТЭО. Участниц разделили на 2 группы: группу профилактики (n = 1013) и группу лечения (n = 254). Профиль безопасности тинзапарина при беременности оказался таким же, как и у других НМГ. Из 1256 беременностей, включенных в исследование, частота ВТЭО составила 2% (1% в группе профилактики и 2% в группе лечения)^1,7.

В настоящее время известны два продолжающихся международных рандомизированных контролируемых исследования применения НМГ при беременности¹⁶. Так, в рандомизированном контролируемом открытом исследовании Highlow, в которое вошло 1100 беременных, исследовали эффективность и безопасность двух доз НМГ (надропарин, эноксапарин, далтепарин и тинзапарин) для предотвращения рецидива ВТЭО у беременных женщин с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе. Обе дозы являются рекомендуемыми Американским колледжем врачей-пульмонологов от 2012 г., но неизвестно, какая из них более эффективна для предотвращения рецидивирующей ВТЭО во время беременности. НМГ вводили до 6 недель после родов и наблюдали за пациентками в течение 3 месяцев после родов¹⁷.

В другом открытом рандомизированном контролируемом исследовании ALIFE2, которое в настоящее время проводится в 50 центрах в 8 странах, изучают влияние НМГ на живорождение у женщин с двумя или более выкидышами и наследственной тромбофилией: фактор V Лейдена, мутация тромбина G20210A или дефицит протеина C, S или антитромбина. При этом сравнивают стандартное ведение беременности без вмешательств и введение эноксапарина в дозе 40 мг один раз в день или другого НМГ в эквивалентной дозе. Первичным результатом исследования эффективности является живорождение, а вторичным — кровотечение, ВТЭО и акушерские осложнения¹⁸.

Вывод

Подходы к антикоагулянтной терапии существенно не поменялись за последние годы. Несмотря на широкий выбор антикоагулянтных препаратов, их применение весьма ограничено в акушерстве^1-3. Препаратами первой линии выбора для терапии ВТЭО в акушерстве являются НМГ в терапевтической дозе, рассчитанной с учетом массы тела^2,3. При наличии противопоказаний к использованию НМГ рассматривается использование фондапаринукса^1,2. Антагонисты витамина К назначают беременным в исключительных случаях^1-3,11. Безусловно, необходимо проведение крупных рандомизированных исследований по изучению не только эффективности, но и оптимального срока антикоагулянтной терапии при наличии ВТЭО в акушерской практике.