Антиагрегантная терапия при малых ишемических инсультах и ТИА высокого риска: результаты исследований

В данной статье представлены показания и режим антиагрегантной терапии при малых ишемических инсультах (ИИ) и транзиторной ишемической атаке (ТИА) согласно отечественным и международным рекомендательным документам. Подробно описаны результаты исследований по применению двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) у таких пациентов.

Данные исследований по частоте инсульта и повторных ишемических событий

Инсульт, одна из основных причин инвалидизации населения, встречается с частотой около 3,2 на 1000 человек¹. При этом существенная доля приходится на ИИ и составляет около 80–88%^2–5. Данные отечественного многоцентрового 6-летнего исследования, в которое включили 36283 случая инсульта, в том числе 8144 повторных, продемонстрировали, что среди повторных ИИ составили 87,5%. Следует отметить, что минимальная частота повторных инсультов регистрировалась в возрасте 25–44 года от 10,1% до 17,8% и возрастала в более старших возрастных группах. При этом смертность от повторного инсульта снижалась за период 2009–2012 гг. (0,32; 0,24; 0,20; 0,15 случаев на 1 тыс. населения соответственно)³.

Согласно данным из рекомендаций Европейской организации по борьбе с инсультом (ESO) по лечению ТИА, около 1,1 миллиона человек в Европе ежегодно переносят инсульт. При этом большая доля принадлежит ИИ и вдвое меньше людей снова переносят ТИА⁷.
Литературные данные свидетельствуют, что пациенты с ИИ или ТИА в анамнезе подвержены повышенному риску повторного инсульта^1–7.

Данные статистики по антиагрегантной терапии при малых инсультах и транзиторной ишемической атаке высокого риска

Антиагрегантная терапия также является важным терапевтическим звеном при лечении и профилактики пациентов как с малым инсультом, так и с ТИА высокого риска^1,6,7. Согласно анализу отечественных и зарубежных рекомендаций, пациентам с малым инсультом или ТИА высокого риска показано назначение ДАТ ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом в первые сутки с целью профилактики повторного ИИ сроком до 21–90 дней^1,6,7. Малый ИИ — это нарушение мозгового кровообращения, которое, по суммарной оценке 15 показателей согласно шкале инсульта Национального института здравоохранения (NIHSS), составляет 0 до 3 или 4 балла⁸.

ДАТ по сравнению с монотерапией АСК снижает относительный риск всех ИИ на 20% (p 1.

Результаты рандомизированного клинического исследования CHANCE

Так, результаты рандомизированного клинического исследования CHANCE, которое проводилось в 114 центрах Китая и включило 5120 пациентов с малым ИИ или ТИА высокого риска, продемонстрировало эффективность ДАТ клопидогрелом и АСК. При этом в 1-й день пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела, затем по 75 мг препарата в день в течение 90 дней и 75 мг АСК в день в течение первого 21 дня. Группа на монотерапии АСК — 75 мг в сутки в течение 90 дней. Первичным исходом был инсульт (ишемический или геморрагический) в течение 1 года наблюдения. Так, инсульт произошел у 275 (10,6%) больных в группе клопидогрела и АСК по сравнению с 362 (14,0%) пациентами в группе, получавшей монотерапию АСК (отношение рисков (ОР) 0,78; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,65–0,93; р = 0,006). Умеренное или тяжелое кровотечение возникло у 7 (0,3%) пациентов в группе с ДАТ и у 9 (0,4%) пациентов в группе, получавших АСК (р = 0,44), различие статистически не значимо⁹.

Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования POINT

Другое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование POINT, в которое включили 4881 пациента из 269 центров в 10 странах Северной Америки, Европы, Австралии и Новой Зеландии с малым инсультом или ТИА высокого риска, также показало эффективность ДАТ для профилактики ишемических событий. Однако при продолжительности комбинированной антиагрегантной терапии более 7 дней описано увеличение риска кровотечений. Дозировка клопидогрела составила 600 мг в 1-й день, затем 75 мг в день плюс АСК в дозе от 50 до 325 мг в сутки или же монотерапия АСК в том же диапазоне доз. Дозировка АСК в каждой группе подбиралась исследователем на месте.

Первичным результатом эффективности в анализе времени до события был риск комбинации крупных ишемических событий, который определялся как ИИ, инфаркт миокарда или смерть от ишемического сосудистого события через 90 дней. У 121 (5%) из 2432 больных, получавших ДАТ, произошли серьезные ишемические события, тогда как среди 2449 пациентов на терапии АСК с плацебо у 160 (6,5%) произошли серьезные ишемические события (ОР 0,75; 95% ДИ: 0,59–0,95; р = 0,02). Следует отметить, что большая часть событий происходила в течение первых семи дней от первого случая. Большое кровотечение произошло у 23 пациентов (0,9%), получавших ДАТ, и у 10 пациентов (0,4%), получавших АСК и плацебо (ОР 2,32; 95% ДИ от 1,10 до 4,87; р = 0,02)¹⁰.

И если в отечественных рекомендациях применение тикагрелора вместо АСК у таких пациентов не показано¹, то, согласно американским, можно рассмотреть добавление тикагрелора в дозировке 90 мг два раза в сутки в день к АСК у пациентов с малым инсультом в течение суток или ТИА высокого риска и сопутствующим ипсилатеральным более 30% стенозом крупной внутричерепной артерии на 30 дней⁶.

Результаты двойного слепого исследования SOCRATES

Международное двойное слепое контролируемое исследование SOCRATES, в которое вошло 13199 пациентов с нетяжелым ИИ (NIHSS ≤ 5 баллов) или ТИА высокого риска из 674 центров 33 стран, которым не проводили внутривенный или внутриартериальный тромболизис и у которых не было кардиоэмболических осложнений, не показало преимущества тикагрелора по сравнению с АСК. Больным давали либо тикагрелор в нагрузочной дозе 180 мг в 1-й день, затем по 90 мг 2 раза в день в течение 2–90 дней, либо АСК в дозе 300 мг в 1-й день и далее по 100 мг в день со 2-го по 90-й дни. Первичной конечной точкой было время до возникновения инсульта, инфаркта миокарда или смерти в течение 90 дней. Так, событие первичной конечной точки в течение 3 месяцев произошло у 442 (6,7%) из 6589 пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 497 (7,5%) из 6610 пациентов, получавших АСК (ОР 0,89; 95% ДИ: 0,78–1,01; р = 0,07). ИИ развился у 385 (5,8%) пациентов, получавших тикагрелор, и у 441 (6,7%) пациента, получавшего АСК (ОР 0,87; 95% ДИ 0,76–1,00). Большие кровотечения зарегистрированы у 0,5% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6% пациентов, получавших АСК, внутричерепные кровоизлияния — у 0,2% и 0,3% соответственно, а фатальные кровотечения — у 0,1% и 0,1%¹¹.

Результаты рандомизированного исследования THALES

Результаты рандомизированного исследования THALES, которое включало 11016 пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом легкой и средней степени тяжести (оценка по шкале NIHSS ≤ 5) или ТИА из 414 центров в 28 странах, показали, что ДАТ АСК с тикагрелором снижало риск ИИ или смерти в течение 30 дней по сравнению с монотерапией АСК. Однако тяжелые геморрагические осложнения чаще возникали при использовании комбинированной терапии тикагрелора и АСК¹².

При наличии противопоказаний к использованию АСК, клопидогрела и тиклопидина показано назначение дипиридамола. Его эффективность была продемонстрирована при описании клинических случаев¹³.

Заключение

Всем пациентам с малым ИИ и ТИА высокого риска показана ДАТ АСК и клопидогрелом^1,6,7. Ряд исследований также показал эффективность применения тикагрелора у таких пациентов, при этом риск геморрагических осложнений в случае длительного применения был выше^1,6,11,12. Следует отметить, что в качестве препарата резерва при наличии противопоказаний к использованию АСК, клопидогрела можно рассмотреть прием дипиридамола¹³.