Теория реакции на повреждение

Впервые связь между атеросклерозом и воспалительной реакцией установил Рудольф Вирхов в середине XVIII века. Исследуя атеросклеротические бляшки, он отметил, что в этих местах сосудистая стенка имеет признаки воспаления. Одной из причин воспалительной реакции, по мнению Вирхова, может быть травма сосуда¹. Точные механизмы поражения эндотелия, развития воспаления и пролиферации клеток оставались неизвестными. Спустя более 100 лет, Рассел Росс в соавторстве с Джоном Гломсетом сформулировали теорию реакции на травму, связав наблюдаемые патологами процессы воедино².

Изучение повреждений сосудов

Теория Р. Росса возникла на основе важных открытий:

• Ультраструктура атеросклеротической бляшки
  В 1960–1965 годах Франк Паркер и Джордж Одланд провели исследования атеросклеротических бляшек на кроликах, которых кормили пищей, богатой холестерином, и обнаружили, что большая часть атеросклеротической бляшки состоит из гладкомышечных клеток. Ученые связали увеличение их количества с внешними стимулами, такими как травма сосудистой стенки³.
• Реакция тромбоцитов на повреждение
  Микроскопия сосудов показала, что уже через несколько минут после повреждения эндотелия наблюдается реакция тромбоцитов. Они прикрепляются к субэндотелиальному слою и выделяют в окружающие ткани содержимое своих гранул⁴.
• Реакция гладкомышечных клеток на повреждение
  Травма эндотелия сопровождается не только реакцией тромбоцитов, но и усиленной пролиферацией гладкомышечных клеток. Через 5–7 дней после повреждения баллонным катетером миоциты обнаруживали в наружной пограничной мембране. Это говорит об их миграции из средней оболочки (media) в сторону просвета сосуда. В течение 1–3 месяцев после повреждения внутренняя оболочка (intima) может содержать до 15 слоев новообразованных гладкомышечных клеток⁴.

Связь между гладкомышечными клетками и тромбоцитами

В 1974 году Рассел Росс и Джон Гломсет опубликовали результаты экспериментов на культуре гладкомышечных клеток из грудной аорты обезьян. Ученые наблюдали за пролиферацией миоцитов на средах, содержащих разное количество тромбоцитов и факторов свертывания. Для контроля использовали «пустую» среду без добавления плазмы или крови. Миоциты на ней погибали; их число сокращалось. В присутствии цельной крови и плазмы, обогащенной тромбоцитами, популяция клеток росла в течение 10 дней. Наконец, в среде с диализированной плазмой (по сути, сыворотке) количество клеток не изменялось или уменьшалось⁵.

Ученые сделали вывод, что пролиферация миоцитов происходит только в присутствии тромбоцитов. Они выделяют фактор роста тромбоцитов (PDGF), который и запускает деление клеток. Таким образом, выстроилась логическая цепочка, объясняющая развитие атеросклероза в ответ на повреждение сосуда:

От травмы к дисфункции

В 1950-х годах Джордж Дафф разработал технологию микроскопии интимы аорты, которая позволяла изучать ранние поражения при атеросклерозе. Он обнаружил, что ранние атеросклеротические очаги покрыты нормальным эндотелием без признаков травматизации. Это описание натолкнуло Р. Росса на мысль о том, что инициировать атеросклероз может не только повреждение, но и дисфункция.

Долгое время считалось, что единственная задача эндотелия — быть барьером, обеспечивая ток крови по сосудам. Впервые о самостоятельной роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса заявили Роберт Ферчготт и Джон Завадски в статье, опубликованной в журнале Nature в 1980 году⁸. Авторы обнаружили, что изолированная артерия изменяет мышечный тонус в ответ на ацетилхолин без участия центральных нейрогуморальных механизмов. Последующие исследования доказали, что эндотелий — это не пассивный барьер между кровью и тканями, он обладает активностью, а его дисфункция является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний⁹.

Параллельно с Расселом Россом Эрл Бендитт и Джон Бендитт предложили моноклональную теорию атерогенеза. Как связаны бляшки в сосудах и доброкачественные опухоли матки, читайте в нашей статье.

Эндотелиальная дисфункция — причина атеросклероза

В своей последней работе Р. Росс заключил, что атеросклероз возникает в результате реакции артерий на эндотелиальную дисфункцию. Она характеризуется нарушением гомеостаза эндотелиальных клеток, адгезией тромбоцитов и лейкоцитов, продукцией провоспалительных цитокинов и увеличением проницаемости. Активное воспаление вызывает пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток и приводит к ремоделированию сосудистой стенки, а затем и окклюзии сосуда.

Возможные причины эндотелиальной дисфункции включают:

Смотрите разбор клинического случая ведения пациентки с сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца в проекте «От Волги до Енисея»

Коррекция эндотелиальной дисфункции

Сохранение или восстановление функции эндотелия помогает замедлять прогрессирование атеросклероза. Для пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе можно рекомендовать изменение образа жизни: отказ от курения, регулярную физическую активность, соблюдение диеты и снижение веса.

Если проблемы с сердечно-сосудистой системой уже есть, то терапия основного заболевания и снижение факторов сердечно-сосудистого риска помогут восстановить функцию эндотелия. Так клинические исследования показывают позитивное влияние статинов на сосудистую стенку за счет их противовоспалительного и антиоксидантного действия¹⁰.

Теория Р. Росса и Дж. Гломсета представляет развитие атеросклероза как ответную реакцию сосудов на их повреждение. На сегодняшний день это самое полное объяснение патогенеза заболевания. Однако исследование причин сосудистых нарушений продолжается. Открытие новых молекулярных взаимодействий и генетических изменений позволит улучшить диагностику и лечение атеросклероза³.

Еще больше удивительных историй об изучении патогенеза атеросклероза вы можете узнать на нашем портале.

Источники

1. Virchow R. Der Ateromatose Prozess der Arterien. Wien Med Wochenschr. 1856:825–827
2. Steinberg, Daniel. "Thematic review series: The Pathogenesis of Atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy, part III: Mechanistically defining the role of hyperlipidemia." Journal of lipid research 46.10 (2005): 2037–2051.
3. Furie, Martha B., and Richard N. Mitchell. "Plaque attack: one hundred years of atherosclerosis in The American Journal of Pathology." The American journal of pathology 180.6 (2012): 2184–2187.
4. Ross, R. "Medical Progress: the pathogenesis of atherosclerosis (first of two parts)." N. Engl. J. Med. 295 (1976): 369–377.
5. Ross, Russell, et al. "A platelet-dependent serum factor that stimulates the proliferation of arterial smooth muscle cells in vitro." Proceedings of the National Academy of Sciences 71.4 (1974): 1207–1210
6. Duff, G. Lyman, G. C. McMillan, and A. C. Ritchie. "The morphology of early atherosclerotic lesions of the aorta demonstrated by the surface technique in rabbits fed cholesterol: together with a description of the anatomy of the intima of the rabbit's aorta and the “spontaneous” lesions which occur in it." The American Journal of Pathology 33.5 (1957): 845
7. Ross, Russell. "Atherosclerosis—an inflammatory disease." New England journal of medicine 340.2 (1999): 115–126
8. Furchgott, Robert F., and John V. Zawadzki. "The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine." Nature 288.5789 (1980): 373–376
9. Jeon, Byeong Hwa. "Endothelial dysfunction: from pathophysiology to novel therapeutic approaches." Biomedicines 9.11 (2021): 1571
10. Park, Kyoung-Ha, and Woo Jung Park. "Endothelial dysfunction: clinical implications in cardiovascular disease and therapeutic approaches." Journal of Korean medical science 30.9 (2015): 1213–1225

Показать все Свернуть список