Моноклональная теория атеросклероза

В статье рассказываем, в чем сходство атеросклероза и опухолей, и какую роль понимание моноклональности может играть в перспективе разработок методов лечения атеросклероза.

В 1973 году Эрл Бендитт и его сын Джон дали еще одно объяснение патогенеза атеросклероза. Они показали, что клетки атеросклеротической бляшки имеют моноклональное происхождение. В этом случае причиной заболевания может быть появление у одной из клеток «сверхспособностей». Она активно делится, включает механизмы выживания и впоследствии формирует поражение сосуда. Эта идея была революционной для того времени. Однако она возникла на фоне хорошо доказанных теорий «ответа на поражение» и «липидной теории» и поэтому не приобрела широкого признания¹.

Развитие генетики и молекулярной биологии заставляет вспомнить прошлое и продолжить обсуждение происхождения клеток атеросклеротической бляшки. Открытия в этой области могут помочь в разработке новых методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследование и роль моноклональности на примере лейомиом

В 1961 году Мэри Лайон описала инактивацию Х-хромосомы у самок млекопитающих и женщин. По ее мнению, обе половые хромосомы активны в организме, но в каждой отдельной клетке функционирует только одна из них. При этом все потомки этой клетки будут похожи на нее по этому признаку. Это означает, что все женщины в некотором смысле мозаичны, поскольку их ткани состоят из участков клеток, имеющих либо активную материнскую, либо активную отцовскую X-хромосому. С точки зрения функции это не имеет значения, поскольку обе хромосомы кодируют схожие гены.

Позже оказалось, что клетки, содержащие отцовскую и материнскую Х-хромосому, можно отличить друг от друга — они вырабатывают разные изоформы фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФД). Используя эту методологию, Дэвид Линднер и Стенли Гартлер в 1965 году опубликовали работу по исследованию моноклональности лейомиом — доброкачественных опухолей миометрия матки. Они показали, что здоровые миоциты матки мозаичны по выработке изоформ Г6ФД. Опухолевые клетки, полученные из одного очага, напротив, синтезируют одинаковую изоформу фермента, то есть у всех активна одна и та же Х-хромосома. Значит, они являются потомками одной клетки-предшественницы, то есть моноклональны².

Какая связь между лейомиомами и атеросклеротическими бляшками?

Профессор патологии Эрл Бендитт работал в институте Вашингтона в Сиэтле, где параллельно с Расселом Россом изучал причины атерогенеза. Он провел параллель между патоморфологией атеросклеротических бляшек и лейомиом. Оба изменения представляют собой патологические скопления миоцитов в окружении нормальных тканей. Вместе с сыном Джоном Бендиттом они исследовали Г6ФД в клетках атеросклеротических бляшек. Оказалось, что в отличие от нормальных сосудов, клетки бляшек схожи по изоформе этого фермента, что может указывать на их моноклональность². Таким образом, очаги атеросклероза по аналогии с лейомиомами могут представлять собой вариант доброкачественной опухоли, происходящей из одной измененной гладкомышечной клетки¹.

Общие черты клеток атеросклеротической бляшки и раковых клеток

Хотя и ясно, что атеросклероз не аналогичен раку, ученые наблюдают общие клеточные механизмы, приводящие к этим заболеваниям:

• Выживаемость: как и раковые клетки, формирующие бляшки миоциты меняют свой клеточный цикл, быстрее размножаются и дольше живут, чем обычные клетки.
• Клональная экспансия: клетки, формирующие бляшку, за счет преимуществ в скорости роста и выживаемости могут замещать другие клеточные линии.
• Клеточная пластичность: споры о происхождении гладкомышечных клеток в атеросклеротической бляшке продолжаются. Существуют данные, что их предшественниками могут быть клетки костного мозга, адвентиции сосуда или эндотелиальные клетки, которые в агрессивных условиях внутри бляшки изменяют свой внешний вид и функцию. Такие же метаморфозы происходят у опухолевых клеток, которые по мере прогрессирования заболевания перерождаются до неузнаваемости.
• Устойчивость к фагоцитозу: раковые клетки экспрессируют на своей поверхности сигнальные молекулы, такие как CD47, защищающие их от фагоцитов. Тот же путь активируется в атеросклеротических бляшках, что способствует накоплению измененных клеток внутри некротического ядра.

Современное состояние проблемы формирования атеросклеротической бляшки

По мнению Бендиттов, атеросклеротическая бляшка представляет собой гладкомышечное новообразование, аналогичное лейомиомам. Однако в отличие от опухолей миометрия, никаких генетических нарушений, которые могли бы привести к пролиферации миоцитов сосудов, не обнаружено. Несмотря на то, что моноклональность миоцитов в атеросклеротической бляшке доказана, остается неясной ее роль в развитии заболевания. Возможно, определенная линия клеток развивается в результате естественного отбора, при котором наиболее адаптированные клетки выживают в агрессивных условиях бляшки.

Таким образом несмотря на то, что наблюдения, сделанные Бендиттами, верны, первостепенная роль моноклональности в развитии атеросклероза не доказана.

История изучения природы атеросклероза продолжается

Благодаря открытиям Рудольфа Вирхова, Николая Николаевича Аничкова, Рассела Росса сложилось общее понимание патогенеза атеросклероза. Однако заболевание хранит еще множество загадок.

Скопление гладкомышечных клеток в интиме сосуда — одно из ранних проявлений атеросклероза. В некоторых участках сосудистого русла такие изменения встречаются еще до травматического воздействия на них.

На препарате коронарных артерий во внутриутробном периоде тонкий слой эндотелия интимы опирается на пограничную пластинку. В возрасте двух месяцев внутренняя оболочка значительно увеличивается, а к 13 месяцам она на 50 % толще средней оболочки сосуда. В дальнейшем такие участки становятся местами первичного появления жировых полос. Локальные изменения кровеносных сосудов на первом году жизни не объясняются классическими теориями атеросклероза.

О том, как была доказана связь между высоким уровнем холестерина и развитием атеросклероза, читайте в нашей статье.

Смотрите клинический разбор лечения пациентки с множественным коронарным атеросклерозом в нашем проекте «От Волги до Енисея»

Потенциальное применение моноклональной теории атеросклероза

Хотя предположение Бендиттов о сходстве атеросклеротических поражений с доброкачественными опухолями не подтвердилось, они впервые показали моноклональность гладкомышечных клеток, образующих бляшку. Блокирование механизмов, позволяющих этим клеткам быстрее расти и выживать, может помочь в предотвращении развития атеросклероза. Клеточную селекцию можно использовать для получения популяции клонов миоцитов, которые смогли бы сформировать атеропротективную покрышку на бляшке, предотвращающую ее разрыв¹.

Хотите знать больше о «традиционных» теориях развития атеросклероза? Читайте наш исторический очерк на портале.

Источники

1. Schwartz, Stephen M., Renu Virmani, and Mark W. Majesky. "An update on clonality: what smooth muscle cell type makes up the atherosclerotic plaque?." F1000Research 7 (2018).
2. Ross, R. "Medical Progress: the pathogenesis of atherosclerosis (first of two parts)." N. Engl. J. Med. 295 (1976): 369–377.
3. DiRenzo, Daniel, Gary K. Owens, and Nicholas J. Leeper. "“Attack of the Clones” Commonalities Between Cancer and Atherosclerosis." Circulation research 120.4 (2017): 624–626.

Показать все Свернуть список